Pravadoline CAS 92623-83-1

プラバドリン、Win 48098としても知られています（R {- 76613）は、有機合成中間および医薬品中間体であり、実験室および化学的および医薬品研究開発の過程で使用できます。分子式C23H26N2O3、CAS 92623 - 83 - 1、モル質量は約322.48 g/molです。固体の形の白から灰色がかった白い結晶パウダーです。エタノール、ジメチルスルホキシド、メチルTERT -ブチルエーテルなど、一部の極性有機溶媒に特定の溶解度があります。ただし、N-ヘプタンやジクロロメタンなど、非極性溶媒には溶解度が低くなります。さらに、水中の製品の溶解度も限られています。沸点は通常、摂氏約400度です。これは、通常の圧力の下では、容易に揮発しないことを意味します。鎮痛薬および抗炎症薬、および神経科学研究の用途など、複数の潜在的な用途があります。

プラバドリン1980年代に新しい抗-炎症性およびプロスタグランジン合成阻害剤として最初に開発されました。炎症性化合物の産生に関与する酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することにより作用します。当初、焦点は、インドメタシンのような非-ステロイド抗-炎症薬（NSAID）と同様に、抗-炎症薬としての可能性にありました。しかし、前臨床研究中、研究者は、抗-炎症作用に必要なものよりも10倍小さい用量で予期せず強い鎮痛効果を観察しました。これらの発見は、作用のメカニズムがコックス阻害剤としての役割を超えて拡張されたことを示唆しました。

さらなる調査により、それはカンナビノイドアゴニストの新しいクラス、特にアミノアルキルインドールに属していることが明らかになりました。痛みの知覚と免疫応答の調節において重要なカンナビノイド受容体、CB1およびCB2と相互作用することがわかった。この発見は、その治療の可能性の理解に大きな変化を示し、それを痛みと炎症の潜在的な治療-関連条件として位置づけました。

この研究は広範であり、NMRと分子モデリングを使用した立体配座特性、他の鎮痛薬と比較した薬理学、およびその潜在的な腎毒性を調査しています。立体構造研究は、カンナビノイド受容体との相互作用の理解を支援する構造に関する洞察を提供しました。薬理学的研究は、そのユニークなプロファイルを強調し、他のシクロオキシゲナーゼ阻害剤と区別しました。しかし、特に犬における腎毒性に関する懸念は注目されているため、その安全性プロファイルのさらなる調査が必要です。

痛みを和らげる効果

Win 48098は鎮痛剤として広く研究されています。脳内の内因性カンナビノイド系を活性化することにより、鎮痛効果を生成します。内因性カンナビノイド系は、疼痛伝達の調節に関与し、内因性カンナビノイド受容体と組み合わせることにより痛みを緩和します。これらの受容体に結合し、それにより痛みの知覚が低下します。臨床診療ではまだ一般的には使用されていませんが、潜在的な鎮痛薬として広範な研究関心を集めています。

抗炎症効果

鎮痛効果に加えて、WIN 48098は特定の抗-炎症効果も示します。炎症性反応と炎症性メディエーターの放出を阻害する可能性があり、それにより組織の炎症と関連する痛みが減少します。これにより、関節炎、リウマチ、炎症性腸疾患など、いくつかの炎症性疾患の治療に可能性があります。ただし、ほとんどの薬物と同様に、Anti -炎症効果は、検証するためにさらなる研究と臨床試験が依然として必要です。

神経保護効果

神経科学の研究では、WIN 48098は、神経保護における潜在的な役割を探求するために広く使用されています。研究では、神経細胞の生存率を高め、神経細胞の成長を促進することができます。神経細胞は、神経系の変性疾患、神経損傷、中枢神経系疾患の治療に使用される可能性があります。しかし、この分野での研究はまだ初期段階にあり、その神経保護効果をさらに検証するために、将来、より多くの実験と臨床研究が必要です。

その他の潜在的な用途

上記の目的に加えて、WIN 48098は、心血管疾患、癌治療、うつ病など、他の分野でも研究および使用されています。血圧や血管拡張の調節など、心血管系にいくつかの影響を示しています。さらに、特定の抗-腫瘍活性も示し、癌細胞の成長を阻害する可能性があります。さらに、予備的な実験結果は、うつ病や不安などの感情的および心理的障害の特定の治療の可能性がある可能性があることを示唆していますが、この分野での研究は依然として非常に限られています。

プラドプリルの薬理学的作用メカニズムは、特定の薬物形態によって異なります。以下は、それぞれ抗ヒスタミンおよび抗不整脈薬としての作用メカニズムについて説明しています。

場合によっては、プラドリンは主にアレルギー症状を緩和するために抗ヒスタミン薬として使用されます。抗ヒスタミン薬は、主にヒスタミン受容体に結合することにより、体に対するヒスタミンの効果をブロックします。ヒスタミンは、アレルギー反応と炎症プロセスに関与する重要な炎症性メディエーターです。プラドリンは、ヒスタミン受容体への結合によりヒスタミン誘発性血管拡張、平滑筋収縮、および腺の分泌を阻害することにより、アレルギー症状を緩和することができます。

抗ヒスタミン薬としてのプラシドリンの有効性は、異なる人々の間でヒスタミンと受容体の分布に対する感受性に違いがあるため、個人によって異なることに注意する必要があります。したがって、プラドリンを使用してアレルギー症状を治療する場合、患者の特定の状況に従って調整を行う必要があります。

プラドプリルは、特にプロパフェノン塩酸塩錠剤の形で、抗不整脈薬としても使用できます。その薬理学的メカニズムは、主に心筋細胞膜とプルキンエ線維芽細胞膜のナトリウムチャネルをブロックすることにより、抗不整脈効果を発揮します。

マルチ{-ターゲットの相乗効果の薬理学的メカニズム

プロスタグランジン合成のコックス阻害と調節

 

プラバドリンは、COX活性部位に競合的に結合することによりPGH berd産生を阻害し、それにより、トロムボキサンA₂（TXA₂）やプロスタグランジンE₂（PGE₂）などの下流の炎症性メディエーターの合成をブロックします。実験データは次のとおりです。
マウス脳ミクロソームモデル：プラバドリンは、5μMの濃度でプロスタグランジン合成の90％阻害速度で、COX-1/COX-2に依存性抑制効果を示します。
ex vivo血管実験：0.45μmプラバドリンは、神経刺激によって引き起こされる血管収縮を完全に阻害する可能性があり、PGEレベルを低下させることにより平滑筋痙攣を緩和することを示しています。

CB受容体の活性化と内因性カンナビノイド系の調節

 

Pravadolineは、部分的なCB₁/CB₂受容体アゴニストとして、結合親和性に種-特定の違いを示します
ラットモデル：Cb₁受容体IC =3155 nm、cb₂受容体IC =3155 nm。
マウスモデル：CB₁受容体IC =319 nm（ラットよりも大幅に低い）は、種の感受性の違いが臨床翻訳に影響する可能性があることを示唆しています。
CB受容体の活性化後、G Iタンパク質はアデニル酸シクラーゼ（AC）活性を阻害し、細胞内環状アデノシン単リン酸（cAMP）レベルを低下させ、それによってプロテインキナーゼA（PKA）-媒介炎症シグナル伝達を阻害します。さらに、Cb₁受容体の活性化は、カリウムイオンの排出を促進し、神経膜電位を安定させ、てんかん排出を減らすことができます。

ターゲットの相乗効果を超えます

 

プラバドリンの作用の二重メカニズムは、相乗効果を生み出します。

強化された抗-炎症効果：COX阻害により、末梢炎症性メディエーターの放出が減少し、CB受容体の活性化は中心疼痛シグナル伝達を阻害し、「末梢中心」二重鎮痛経路を形成します。
神経保護効果：CB受容体の活性化は、グルタミン酸酸性毒性を阻害することにより酸化ストレス損傷を減少させ、脳虚血モデルの梗塞サイズを大幅に減少させることにより、酸化ストレス損傷を減少させることにおけるCOX阻害を補完します。

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