イリノテカン塩酸塩 CAS 100286-90-6

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イリノテカン塩酸塩CPT-11 としても知られる、トポイソメラーゼ I 阻害剤のクラスに属する化学療法薬です。さまざまな種類のがんの治療に広く使用されており、特に結腸直腸がんでは顕著な効果が実証されています。この薬は、がん細胞の DNA 複製と修復に不可欠な酵素トポイソメラーゼ I を阻害することによって作用します。この酵素の正常な機能を妨害することにより、がん細胞の分裂と増殖の能力が妨げられ、最終的にはがん細胞が死に至ります。投与は通常、静脈内注入によって行われ、薬物が血流に入り、体全体に分布します。その使用は、有効性を高め、特定の副作用を軽減するために、他の化学療法剤と組み合わせたり、ロイコボリンなどの薬剤の後に使用されることがよくあります。

イリノテカン塩酸塩は強力な化学療法剤であり、単独療法としても、フルオロウラシルやロイコボリンなどの他の薬剤と組み合わせて、主に転移性結腸直腸がんの治療に利用されます。その活性代謝物である SN-38 はトポイソメラーゼ I を阻害し、DNA 複製を妨害し、腫瘍細胞の細胞死を誘導します。イリノテカンは、進行性結腸直腸癌患者の生存率と疾患制御の改善を実証しており、腫瘍学者の武器への貴重な追加となっています。その適用は、安全で効果的な治療を確保するために、血液学的および胃腸毒性を注意深く監視することによって導かれます。

この製品の主な用量制限毒性は、遅発性下痢と好中球減少症です。

1. 遅発性下痢

 

発生率は80～90％で、重症者は39％を占める。発症期間の中央値は投薬後 5 日、平均持続期間は 4 日で、重症の場合は死に至る可能性があります。投薬後 24 時間以内に起こる下痢は遅発性下痢とみなすべきです。最初の水様便または異常な腸蠕動が腹部に発生したら、ロペラミドを直ちに経口摂取する必要があります。最初の用量は 4mg で、その後、最後の水様便が出るまで少なくとも 12 時間、2 時間ごとに 2mg を服用します。最も一般的に使用される薬は 48 時間を超えてはなりません。 48 時間経っても下痢が続く場合は、予防的経口広域抗生物質（キノロン系）を 7 日間開始し、他の下痢止め治療に切り替える必要があります。-

3. アセチルコリン症候群などのその他の症状

 

これには、「早期」の下痢（24 時間以内に発生）、発汗、唾液の増加、視覚障害、けいれん性下痢、流涙などが含まれます。上記の症状が重い場合には、アトロピン0.25mgを皮下投与することがあります。最初のサイクルではアトロピンの予防的使用は推奨されていませんが、初期の下痢などの重度の症状がある場合は、次のサイクルでアトロピン 0.25mg の予防的皮下注射を行うことができます。粘膜の炎症、脱毛、疲労、皮膚毒性はすべて比較的軽度です。

4. 肝機能への影響

 

単剤療法で治療された進行性肝転移のない患者において、アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、およびビリルビンの血清レベルの一過性の軽度から中程度の上昇の発生率は、それぞれ9.2%、8.1%、1.8%でした。{{3}%の患者が血清クレアチニンレベルの一過性の軽度から中程度の上昇を経験しました。進行性肝転移のない併用療法を受けている患者では、一時的（グレード1および2）AST ALT、アルカリホスファターゼまたはビリルビンレベルの上昇の発生率は、それぞれ15％、11％、11％、10％です。患者における一時的な 3 度の上昇の発生率はそれぞれ 0%、0%、0%、1% です。 4度の上昇は観察されなかった。

2.重度の好中球減少症

 

発生率は３９．６％であった。胃腸反応（吐き気、嘔吐）はよく見られますが、重度ではありません。好中球減少症に対して、非ゲフィチン（G-CSF）またはサクサグリプチン（GM-CSF）の予防的使用は推奨されません。最初の週に重度の遅発性好中球減少症が発生した場合は、適用を検討することがあります。

イリノテカン塩酸塩一般にCPT-11として知られる、主に結腸癌および直腸癌の治療に使用される化学療法剤です。その安全性プロファイルは、患者への使用の適合性を評価する際に重要です。以下は、安全上の考慮事項の詳細な概要です。

4-ピペリジノピペリジン炭酸塩の調製:

• 4-ピペリジノピペリジンを双極性非プロトン性溶媒中で炭酸ジメチルと反応させて、4-ピペリジノピペリジンカーボネートを形成する。
• このステップにより、さらなる修飾に必要な基本的なピペリジン構造が確立されます。

7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンとの反応:

• 次いで、４－ピペリジノピペリジン炭酸塩を、非極性溶媒中で７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシンと反応させて、遊離塩基としてイリノテカンを得る。
• このステップでは、抗がん活性の重要なファーマコフォアであるカンプトテシン部分が導入されます。

塩酸塩への変換:

• イリノテカン遊離塩基を水に溶解し、塩酸を使用して pH を 3 ～ 4 に調整します。
• 過剰のアセトン（通常、水の体積の 4 倍）を加えて塩酸塩を沈殿させます。
• 得られた結晶を濾過、洗浄し、真空乾燥して-イリノテカン塩酸塩.

イリノテカン塩酸塩(サリチル酸イリノテカン) は、水溶性の半合成カンプトテシン誘導体です。{0}{1}その化学名は (+)-(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジニルピペリジン)カルボニル]-1H-ピラン-2-イルインドリジン-3,14-(4H,12H)-ジオン塩酸塩三水和物で、分子式は次のとおりです。 C33H38N4O6・HCl・3H2O、分子量677.19。トポイソメラーゼ I 阻害剤としてのその化学的特性は、その抗腫瘍活性と密接に関連しています。

イリノテカン塩酸塩は、室温では淡白または淡黄色の粉末であり、吸湿性があります。密閉容器に入れ、低温（2～8度）で乾燥した環境で保管してください。融点範囲は 250 ～ 256 度です。高温で分解する可能性があり、熱安定性が限られていることを示します。この化合物は常温常圧では化学的に安定ですが、酸化反応を防ぐため強力な酸化剤との接触を避ける必要があります。水溶性が高く、水には完全に溶解しますが、クロロホルムとエタノールにはわずかに溶けますが、アセトンとエーテルにはほとんど溶けません。この溶解度の特性は、分子内の極性基（水酸基やアミノ基など）と密接に関係しています。

塩酸の塩であるイリノテカン塩酸塩は、水中で水素イオン (H+) を解離し、酸性を示します。ピペリジン環とその分子内のヒドロキシル基は、塩基と反応して対応する塩を形成するなど、酸-塩基反応に関与することがあります。塩酸イリノテカンは体内で、カルボン酸エステラーゼ (CES1、CES2) とブチリルコリンエステラーゼ (hBChE) の作用により活性代謝物 SN-38 に変換されます。この変換プロセスは分子内のエステル結合の加水分解反応に依存しており、その反応性が実証されています。さらに、SN-38 分子内の共役二重結合とフェノール性ヒドロキシル基は酸化還元反応に関与し、その有効性と毒性にさらに影響を与える可能性があります。

イリノテカン塩酸塩の中核となる化学的性質は、トポイソメラーゼ I 阻害剤としての役割にあります。トポイソメラーゼ I は、DNA の複製と転写中に、一本鎖 DNA を切断して再結合させ、DNA スーパーコイルの張力を緩和します。-イリノテカンとその活性代謝物SN-38は、トポイソメラーゼIとDNAによって形成される切断可能な複合体を安定化し、DNA一本鎖の再接続を防ぎ、DNA二本鎖の切断を引き起こします。-これらの破損は修復不可能であり、最終的には細胞のアポトーシスを引き起こします。このメカニズムは、その分子内のカンプトテシン骨格と密接に関連しています。この骨格は DNA の大きな溝に挿入され、トポイソメラーゼ I と DNA 間の相互作用を妨害する可能性があります。

体内のイリノテカンの代謝プロセスは、その有効性と毒性に大きな影響を与えます。元の薬剤の約 2 ～ 5% が肝臓および血漿中で SN-38 に変換され、後者の活性は元の薬剤の 100 ～ 1000 倍です。 SN-38 はさらにグルクロン酸と結合して SN-38G を形成し、毒性を軽減します。しかし、UGT1A1 遺伝子多型を持つ患者では、SN-38G の生成が減少し、SN-38 が蓄積して重度の好中球減少症や下痢を引き起こします。この代謝特性は、分子内のグルクロン酸結合部位と密接に関連しており、化学的特性と有効性の間の相関関係を示しています。

イリノテカン塩酸塩の毒性は、その化学的性質に直接関係しています。 SN-38 が引き起こす遅発性下痢は、SN-38 による腸上皮細胞の損傷に起因し、電解質の不均衡と分泌の増加につながります。急性コリン作動性症候群はアセチルコリンエステラーゼ阻害に関連しており、腹痛、流涎、流涙などの症状を示します。さらに、SN-38 の酸化代謝産物は、トランスアミナーゼおよびビリルビンレベルの上昇として現れる肝毒性を引き起こす可能性があります。これらの毒性反応は、フェノール性水酸基やエステル結合など、分子内の活性基の代謝物と密接に関係しています。

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