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ケトコナゾール粉末シス-1-アセチル-4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]ピペラジンとしても知られ、無臭、無味の白色から淡黄色、淡オレンジ色の結晶性粉末です。分子式は C26H28Cl2N4O4、CAS 65277-42-1 であり、広域スペクトルのイミダゾール系抗真菌薬です。クロロホルムに可溶、メタノールに可溶、エタノールにわずかに溶ける、水にはほとんど溶けない。これらの溶解特性は、製剤調製のための適切な溶媒の選択など、医薬製剤への応用にとって非常に重要です。イミダゾール系の広域抗真菌薬として、エルゴステロールの合成を阻害し、細胞膜透過性を高めることにより抗真菌効果を発揮します。表在性および深部の真菌感染症の両方に敏感です。
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化学式 |
C26H28Cl2N4O4 |
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正確な質量 |
530 |
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分子量 |
531 |
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m/z |
530 (100.0%), 532 (63.9%), 531 (28.1%), 533 (18.0%), 534 (10.2%), 532 (3.8%), 535 (2.9%), 534 (2.4%), 531 (1.5%) |
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元素分析 |
C、58.76; H、5.31; Ｃ１、１３．３４； N、10.54;ああ、12.04 |
本品は胃酸に溶けやすく、吸収されやすいです。胃酸の酸性度が低下すると、吸収が低下する可能性があります。吸収後は体内に広く分布し、関節液、唾液、胆汁、尿、母乳、腱、皮膚軟部組織、糞便などに炎症を引き起こす可能性があります。血液脳関門の透過性は悪く、ほとんどの場合、脳脊髄液中の薬物濃度は 1mg/L 未満です。これケトコナゾール粉末血液胎盤関門を通過する可能性があります。血清タンパク質結合率は90%以上です。
200mg および 400mg の製品を単回経口投与した後のピーク血中濃度 (cmax) は、それぞれ 3.6mg/L ± 1.65mg/L および 6.5mg/L ± 1.44mg/L でした。ピーク時間 (tmax) は 1-4 時間です。食後のこの製品の生物学的利用能は約 75% です。血液排泄の半減期 (t1/2) は 6.5 ～ 9 時間です。一部の薬物は肝臓でいくつかの不活性代謝物に代謝されます。主に胆汁によって排泄されますが、腎臓から排泄されるのは投与量の 13% のみで、そのうち 2% ～ 4% が元の形で尿中に排泄されます。
この製品はイミダゾール系抗真菌剤のクラスに属します。真菌、酵母菌（カンジダ、ピチロスポルム、スフィンゴモナス、クリプトコッカス）、二相性真菌、および真菌類に対して抗菌および殺菌効果があります。昆虫フトラ目を除いて、このケトコナゾールは、アスペルギルス、スポロトリクス、特定の暗色胞子科、およびトリコデルマ属に対しては弱い効果を持っています。この製品の主な作用機序は、真菌のシトクロム P-450 の活性を高度に選択的に妨害し、それによって真菌の細胞膜上のエルゴステロールの生合成を阻害することです。
1-アセチル-4-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン、シアン化ナトリウム、硫酸ジメチル、およびベンゼンの混合物を40℃で1時間撹拌し、次に2-(2,4-ジクロロベンゼン)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル メタンスルホネートと100℃で一定時間撹拌します。反応生成物は次のように処理されます。ケトコナゾール粉末.
1. 脱プロトン化:
強塩基 (水素化ナトリウム NaH など、シアン化ナトリウム NaCN について言及しましたが、ここでは NaH を想定しています) を使用して 1-アセチル-4-(4-ヒドロキシフェニル) ピペラジンを脱プロトン化し、対応する酸素アニオン中間体を生成します。
2. メチル化:
強塩基の存在下、硫酸ジメチル ((CH3 O) 2 SO 2) を使用して脱プロトン化された中間体をメチル化し、メチル化生成物を生成します。
3. 縮合反応:
メチル化生成物は、2- (2,4-ジクロロベンゼン)-2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル メタンスルホネートと高温(100℃など)で縮合してケトコナゾールを生成します。
4. 後処理:
抽出、乾燥、濃縮、精製などの適切な後処理ステップを経て、純粋なケトコナゾールを取得します。{0}
複数のステップと中間体が含まれる合成ルート全体の詳細な化学式をテキストに直接記述するのは複雑であるため、各主要ステップを簡略化して示します。
ステップ 1: 脱プロトン化
C9H12N2O2Ac + NaH→C9H11N2O2−Na+ + AcH
注: ここでの Ac はアセチル基を表し、このステップは高速で可逆的なプロセスであるため、通常は化学方程式として直接記述されません。
ステップ 2: メチル化
C9H11N2O2- Na++(CH3O) 2SO2 → C9H14N2OMe+Na2SO4+その他の副生成物
ここで、OMeはメトキシ(CH3-)を表す。
ステップ3: 縮合反応
C9H14N2O2OMe+C13H11Cl2N2O3S (イミダゾール誘導体) → C22H22Cl2N3O4 (ケトコナゾール)+副生成物-
注: ここでのイミダゾール誘導体の構造は単純化されており、実際の反応ではより複雑な分子の再配列や結合形成が含まれる可能性があります。
後処理:-後処理ステップには通常、反応混合物の冷却、クエンチ（強塩基を使用する場合）、抽出（有機溶媒を使用して水相から生成物を抽出）、乾燥（有機相から水を除去）、濃縮（蒸留またはロータリーエバポレーションによる溶媒の除去）、精製（結晶化、クロマトグラフィー分離など）が含まれます。
ケトコナゾールは重要なイミダゾール系抗真菌薬であり、その合成経路には通常、脱プロトン化、メチル化、縮合、その他の反応を含む複数のステップが含まれます。この記事では、1-アセチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジンから始まる合成ルートを例に、各ステップの操作プロセスとそれに対応する化学式を詳しく説明します。
詳細な手順と化学式
ステップ 1: 脱プロトン化とメチル化
操作プロセス:
(1) 反応物の準備:
１－アセチル－４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン２．４部（質量部、以下同じ）を量り、乾燥した三口瓶に入れる。反応物が完全に溶解するように、適切な量の無水溶媒 (ジメチルホルムアミド DMF やジメチルスルホキシド DMSO など) を加えます。
(3) 脱プロトン反応：
低温で一定時間（30 分間など）撹拌して、1-アセチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジンのヒドロキシル基を脱プロトン化し、酸素アニオン中間体を形成します。
(2) 水素化ナトリウムを加えます。
氷塩浴中で（または他の冷却方法を使用して反応系の温度を０度未満に下げるために）、０．４部（理論的には化学量論比によって計算されるが、反応効率と安全性のため通常は若干過剰）の７８％水素化ナトリウムをゆっくりと添加する。添加プロセス中は継続的に撹拌する必要があり、局所的な過熱による危険を防ぐために供給速度を制御する必要があります。
(4) メチル化反応：
反応系に硫酸ジメチル７５部（メチル化効率を高めるため過剰）をゆっくり滴下する。滴下中は低温を保ち、撹拌を続ける必要がある。硫酸ジメチルは酸素アニオン中間体と求核置換反応を起こし、メチル化中間生成物を生成します。
化学式:
脱プロトン化とメチル化は 2 つの連続的かつ迅速なプロセスであるため、それらの間に明確な境界がある化学方程式を直接記述することは困難です。しかし、これを簡略化した表現にマージすることができます。
C9H12N2O2 (OH)+NaOH+(CH3O)2SO2 → C9H14N2O2 (OMe)+H2O+Na2SO4 (およびその他の副生成物)
注: 上式は模式的な表現にすぎず、実際の反応では未反応の原料、溶媒和物、加水分解生成物などのさまざまな副生成物が生成される可能性があります。{0}
ステップ2: 縮合反応
操作プロセス:
(1) 加熱・撹拌：
反応系を徐々に室温まで上げ、一定時間（1時間など）撹拌を続けてメチル化反応を確実に完了させます。その後、所定の温度（100℃など）まで加熱し、縮合反応の準備をします。
(2) 凝縮剤を追加します。
撹拌しながら、４．２部の２｛｝｝（２，４−ジクロロベンゼン）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルメタンスルホネートをゆっくりと添加する。このステップでは、局所的な過熱による副反応を防ぐために、供給速度を制御する必要があります。
(3) 縮合反応：
反応混合物を１００度で一晩撹拌する（または、ＴＬＣ／ＨＰＬＣモニタリング結果に基づいて反応時間を決定する）。このプロセス中に、メチル化の中間生成物は縮合剤と縮合反応を起こし、ケトコナゾールの骨格構造を形成します。
化学式:
縮合反応には複雑な分子間の再配列、結合形成と切断が含まれるため、詳細な段階的な化学方程式を記述することは困難です。しかし、一般的に次のように言えます。
C9H14N2O2 (OMe)+C13H11Cl2NO3S (イミダゾール誘導体) → C22H22Cl2N3O3 (ケトコナゾール骨格)+副生成物-
注: 上の方程式も模式図であり、実際の反応で生成される副生成物には、未反応の原料、溶媒和物、加水分解生成物、および考えられる転位生成物や異性化生成物が含まれる場合があります。{0}さらに、温度、溶媒、反応時間などの反応条件は複雑であるため、それらはすべて生成物の収率と純度に影響を与える可能性があります。
ステップ 3: 後処理
操作プロセス:
(1) 冷却・焼入れ：
反応終了後は、まず反応系を室温まで自然冷却させてください。次に、残りのアルカリ度と考えられる活性中間体を中和するために、適量の水または氷水をゆっくりと加えて反応を停止します。急冷プロセス中は、激しい熱放出や有害ガスの発生を防ぐために注意する必要があります。
(3) 乾燥・濃縮：
無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、モレキュラーシーブなどの乾燥剤を使用して、洗浄した有機相を乾燥させ、残留水分を除去します。次に、減圧蒸留やロータリーエバポレーションなどの方法により溶媒を一定量まで濃縮し、ケトコナゾールの粗生成物を得る。
(2) 抽出と分離：
クエンチした反応混合物を分液漏斗に移し、適量の有機溶媒 (ジクロロメタン、酢酸エチルなど) を加えて抽出します。ケトコナゾールは有機溶媒中での溶解度が高いため、ほとんどの無機塩と副生成物は水相に残りますが、ケトコナゾールは複数回の抽出によって水相から有機相に移すことができます。抽出後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄して残留無機塩を除去します。
(4) 精製：
ケトコナゾールの粗生成物には通常、未反応の原料、副生成物、不純物が含まれており、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー分離などの適切な精製方法で精製する必要があります。その中でも結晶化は最も一般的に使用される精製方法の 1 つです。{0}適切な溶媒と結晶化条件 (温度、濃度、撹拌速度など) を選択することにより、ケトコナゾールを純粋な結晶形で沈殿させることができ、高純度の生成物が得られます。-。
ケトコナゾール粉末は、1-アセチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジンから、脱プロトン化、メチル化、縮合反応を通じて合成することに成功しました。詳細なステップの説明と対応する化学式を通じて、この合成ルートの反応機構と操作ポイントを深く理解しました。ただし、実際の合成プロセスには複数の影響要因や不確実性が存在する可能性があるため、特定の状況に応じて調整や最適化を行う必要があることに注意してください。また、ケトコナゾール生成物を高純度、高収率で得るためには、精製工程において適切な手段や方法を講じる必要がある。
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