6-クロロプリン CAS 87-42-3

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6-クロロプリンは重要なプリン誘導体であり、有機合成中間体です。その構造はプリン核に基づいており、1 つの水素原子が塩素原子に置き換えられています。この化合物の最も注目すべき特徴は、分子内の C6 位の塩素原子の高い化学反応性です。これにより、さまざまな求核試薬 (アミン、アルコール、チオアルコールなど) で容易に置換され、一連のプリン-ベースのアルカロイド、薬物分子、生物活性化合物の効率的かつ方向性のある合成が可能になります。この重要な反応性により、医薬化学や有機合成の分野において欠かすことのできない、かけがえのない役割を果たしています。これは、多数の抗がん剤（チオプリンなど）、免疫抑制剤、抗ウイルス剤を合成するための重要な出発物質であり、中核となる構成要素です。{6}}さらに、アデニンのハロゲン化類似体として、生化学研究においてプリン代謝経路および核酸の生合成プロセスを妨害および調査するためのプローブまたは阻害剤としても使用され、基礎研究と臨床応用を結び付けるという二重の価値を示しています。

6-クロロプリンプリン複素環化合物の非常に代表的な合成ブロックおよび生物学的活性分子であり、主な用途は医薬中間体の合成、抗腫瘍薬/抗ウイルス薬の研究開発、生化学および分子生物学の研究、有機合成化学に焦点を当てています。{0} 6 位の塩素原子は反応性が高いため、さまざまなプリン誘導体を構築するための重要な前駆体となり、求核置換やカップリング反応などを通じてアデニン、6-メルカプトプリン、ヌクレオシド類似体などのコア分子に変換できます。同時に、それ自身の代謝産物はプリン代謝を阻害し、核酸合成を妨害する生物学的活性を有しており、腫瘍やウイルス感染症などの疾患の治療において重要な可能性を示しています。

アデニンとビタミンB4（アデニンリン酸）の合成

 

アデノシン (6-アミノプリン) は、核酸および補酵素 (ATP、NAD ⁺ など) の中心成分であり、ビタミン B4 (アデニンリン酸) の親構造でもあります。. 6-クロロプリンは、アデニン合成の最も重要な工業中間体です。
合成経路: 加熱および加圧条件下でアンモニアやメチルアミンなどのアンモニア化試薬を用いて 6 位の求核置換反応を起こし、塩素原子がアミノ基に置換されてアデニンが直接生成されます。アデノシンはリン酸化されてビタミン B4 (アデニンリン酸) が得られます。これは収率が高く、純度管理が容易であり、世界的なビタミン B4 生産の主流となっています。

応用価値: ビタミン B4 は、白血球減少症と急性顆粒球減少症、特に腫瘍化学療法と放射線療法によって引き起こされる白血球減少症の予防と治療に使用されます。アデノシンは、各種ヌクレオシド医薬や補酵素製剤を合成するための基本原料です。この物質の大規模生産は、ビタミン B4 および関連医薬品のサプライチェーンの安定性を直接サポートします。

6-メルカプトプリン (6-mep) およびチオプリン抗腫瘍薬の合成

 

6-メルカプトプリン（6-MP）は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、その他の症状の治療に使用される古典的なプリンベースの抗代謝薬および抗腫瘍薬です。この物質は 6-MP 合成の重要な前駆体です。
合成機構：水硫化ナトリウムやチオ尿素などのチオ試薬と反応し、6位の塩素原子がチオール基（SH）に置換されて6-メルカプトプリンが生成されます。反応条件は穏やかで選択性が高く、6-MP の工業生産の中核ステップとなります。

応用範囲の拡大: 6-MP をさらに修飾して、アザチオプリンやメルカプトプリン メチラートなどの誘導体を合成できます。その中でも、アザチオプリンは臨床現場で一般的に使用される免疫抑制剤であり、関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療に使用されます。また、6-MP を通じてチオプリン薬の完全な産業チェーンの研究と生産を間接的にサポートします。

合成ヌクレオシド抗ウイルス薬/抗腫瘍薬

 

ヌクレオシド類似体は抗ウイルス薬および抗腫瘍薬の重要なカテゴリであり、その構造の核は「塩基リボース/デオキシリボース」ユニットです。{0}プリン塩基の前駆体として、リボース、デオキシリボース、およびそれらの誘導体と結合して、さまざまなヌクレオシド薬物中間体を合成できます。
アデホビル ジピボキシル関連中間体: アデホビル ジピボキシルは、ギリアド サイエンスによって開発された抗 B 型肝炎ウイルス薬です。 B型肝炎ウイルスのDNAポリメラーゼを阻害することでウイルスの複製をブロックします。その分子構造には、薬物のアデニン単位を合成するための重要な原料であるアデニン塩基が含まれています。薬物のコア骨格は、アンモニア化、アルキル化などの手順を経て構築されます。

他のヌクレオシド類似体: リボースやシクロペンチル基などのグリコシド/グリコシドとの 9- 位 N- アルキル化反応を受けて 9-アルキル-6-クロロプリンを合成し、その後置換および修飾されて、カペシタビンやフルダラビンなどの抗腫瘍ヌクレオシド類似体の中間体が得られます。一方、6-クロロプリンから誘導される9-ノルボルネン-6-クロロプリンなどの炭素環式ヌクレオシド類似体は、コクサッキーウイルスやライノウイルスなどのRNAウイルスに対して顕著な阻害活性を示し、抗ウイルス薬開発の重要なリード化合物となっています。

自己抗腫瘍活性と作用機序{0}

 

この物質自体には中程度の抗腫瘍活性があり、さまざまな腫瘍モデルにおける細胞増殖とアポトーシスの誘導に対する阻害効果が示されています。{0}その作用機序は、代謝変換およびプリン代謝干渉と密接に関連しています。
代謝活性化メカニズム: 体内の 2 つの主要な経路を通じて代謝されます。① グルタチオン S- トランスフェラーゼ (GST) が触媒作用を及ぼし、グルタチオン (GSH) と結合して S- プリン グルタチオンを生成し、これがさらに代謝されて 6-メルカプトプリン (6-mep) になります。

6-mep はキサンチン グアニン ホスホリボシルトランスフェラーゼ (HGPRT) によって活性化されてチオイノシン酸 (TIMP) を生成し、最終的にチオグアニン ヌクレオチド (TGN) に変換されます。TGN は DNA/RNA に組み込まれ、鎖の切断、核酸合成の阻害、腫瘍細胞のアポトーシスの誘導を引き起こします。 ② キサンチンオキシダーゼ (XO) によって 6-塩素酸に酸化されると、6-塩素酸は競合的にウリカーゼを阻害し、プリン代謝経路を妨害します。

相乗的な抗腫瘍効果: プリン合成阻害剤であるアザセリンと組み合わせて使用​​すると、マウスの白血病およびリンパ腫モデルにおいて顕著な相乗的な抗腫瘍効果を示します。-アザセリンは新たなプリン合成を阻害し、6-クロロプリン代謝物は核酸複製を妨害し、腫瘍細胞の殺傷効率を高めます。

前臨床研究データ: in vitro 実験により、この物質はヒト白血病 CCRF-CEM 細胞および HL-60 細胞に対して約 10-50 μM の IC50 値、肝臓癌 HepG2 細胞に対して約 32 μM の IC50 値を有することが示されています。正常細胞に対する毒性が低く、一定の腫瘍選択性を持っています。

誘導体の抗ウイルス活性

 

その 9- アルキル化およびアリール化誘導体は、広範囲の抗ウイルス活性を持ち、特に RNA ウイルスに対して顕著です。
抗エンテロウイルス活性：9-de-6-クロロプリン（NCP）が代表的で、コクサッキーウイルスB群やライノウイルスなどのsmall RNAウイルスに対して強い阻害作用を持ちます。そのメカニズムは、ウイルスの RNA 複製をブロックし、ウイルスのキャプシドの構築を妨害することである可能性があります。

In vitro experiments have shown that NCP has an EC50 of approximately 0.5 μ M for Coxsackievirus B3 and low cytotoxicity (CC50>100μM）、抗ウイルス薬としての可能性を示しています。
抗ヘルペスウイルス活性：この物質は非環状グアノシン類似体と結合して、単純ヘルペスウイルス（HSV）および水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する阻害活性を有するプリン非環状ヌクレオシド誘導体を合成し、ヌクレオシド系抗​​ウイルス薬の補完候補として使用できます。

参考情報源：

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2. モルエイド。 6-クロロプリン (CAS: 87-42-3) [EB/OL] の物理的および化学的特性と用途。 (2025-09-25) [2026-03-19] https://www.molaid.com/MS_145180
3. BenchChem テクニカル サポート チーム。細胞毒性の比較分析: 6-クロロプリンとそのチオ類似体 6-メルカプトプリン[R]。 BenchChem、2025。 https://pdf.benchchem.com/169/A_Comparative_Cyto毒性_Analysis_6_Chloropurine_vs_its_Thio_analog_6_Mercaptopurine.pdf
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5. ファン、イ 他6-クロロプリンを与えられたラットにおけるS-(6-プリニル)グルタチオンと6-メルカプトプリンの検出と生成機構[J]。薬理学と実験療法学ジャーナル、1993、264(1): 41-46。
6. Novakova, L.ら. 9‑ノルボルニル‑6‑クロロプリンは、細胞GSHと相互作用する新規抗白血病化合物である[J]。抗がん研究、2013、33(8): 3163‑3170。 https://ar.iiarjournals.org/content/33/8/3163

合成方法はたくさんあります6-クロロプリン、最も一般的に使用される方法は次のとおりです。

方法 1: ホフマン反応:

これが伝統的な作り方です。この方法では、2-アミノ-6-クロロプリンを NaOH 溶液中で 85 度に加熱し、続いてメソフェーズを形成し、極性溶媒中で 30 分間加水分解します。加水分解の生成物です。

方法 2: フッ素置換反応:

これは、最近発見された合成方法であり、生産に使用できます。この方法では、2-アミノプリンを反応させてN4-エチル-2-アミノプリンを生成します。この化合物を塩化アルミニウムトリフレートおよび塩化第二鉄を触媒として反応させると得られます。

方法 3: アルコールの接触塩素化:

この方法は比較的簡単な方法であり、製品の調製にも使用できます。この方法では、2-アミノプリンをテトラヒドロフラン中でベンジルアルコールと反応させます。これにより、N4-ベンジルアルコールまたはN4-tert-ブタノール-2-アミノプリンが得られます。この化合物を、触媒として過剰の塩化第一鉄および塩化銀を加えてさらに反応させた。この反応により、生成物として塩素化物が生成する。

方法 4: ピリジン触媒による塩素化:

別の合成方法はこちら6-クロロプリン。この方法では、2-アミノプリンとフェロシアン酸カリウムをピリジン溶液中で反応させます。この化合物は、過剰の水酸化ナトリウムと塩化水素ガスを加えることで生成します。

要約すると、これは重要な有機化合物であり、選択できる合成方法は数多くあります。伝統的なホフマン反応は生成物を調製するために最も一般的に使用される方法ですが、近年、他のより簡単で効率的な方法が発見されています。調製方法が異なれば、状況に応じて収率や廃棄物も異なるため、特定の用途シナリオに応じて適切な合成方法を選択することが特に重要です。

安定性：

室温では比較的安定ですが、光や熱などの条件下では分解や酸化反応を起こしやすくなります。強力な酸化剤の作用により、6-クロロウラシルに酸化される可能性があります。また、分解すると有毒ガスが発生する可能性があるため、安全な取り扱いに注意する必要があります。

復元可能性:

還元剤と反応することができ、適切な条件下で 6- クロロ-9H-プリンに還元できます。還元反応は不活性雰囲気下、低温で行う必要があります。

親電子性:

置換反応や芳香族NMR置換反応により機能修飾が可能です。たとえば、アミンと反応して 6 位に新しい置換基を導入できます。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウムは、6位にフェニルなどのアリール基を導入することができます。

酸性度およびアルカリ性度:

6-クロロプリン比較的中性の酸{0}塩基の性質を持ち、強酸または強塩基の作用下でプロトンを受け入れたり放出したりできます。水中での pKa は 7.02 です。弱塩基の存在下ではケタール化合物が形成される可能性があるため、反応はアルカリ条件下で行う必要があります。

安定性：保存条件から反応活性まで総合的に考慮

物理的安定性

融点と沸点: 融点は 300 度以上 (分解)、沸点は 449.6 ± 25.0 度で、室温で固体状態であり、高い熱安定性を示します。

溶解度: 水、エーテル、ジメチルホルムアミド (DMF) に溶解し、25 度で DMSO に対する溶解度は 30 mg/mL です。溶媒の選択が反応効率に与える影響に注意する必要があります。

化学的安定性

光毒性: この物質は光に敏感であり、長期間光にさらされると劣化する可能性があるため、暗い場所に保管する必要があります（茶色の試薬ボトルを使用するなど）。{0}}

熱分解のリスク: 高温で分解して有毒ガス（一酸化炭素、二酸化炭素、窒素酸化物など）を生成する可能性があるため、火源や高温環境から遠ざける必要があります。-

酸化反応: 強力な酸化剤の存在下では、強力な酸化剤 (過マンガン酸カリウムなど) によって酸化される可能性があるため、混合保管は避けてください。

保管条件の最適化

温度管理: 短期保管の場合は 4 度の冷蔵庫に保管できます。-長期保管の場合は、劣化を遅らせるために -20 度以下で冷凍してください。

梱包要件: 密閉されたガラスまたはポリエチレンの容器を使用し、金属イオン (鉄、銅など) との接触を避け、触媒による劣化を防ぎます。

安定期間: 推奨される保管条件下では、有効期間は通常 4 年以上ですが、定期的な純度および不純物含有量の検査が必要です。

反応活性と適合性

酸-塩基の安定性: 酸性またはアルカリ性条件下で開環または加水分解反応が起こる可能性があり、pH 制御が必要です。

金属触媒: 特定の金属 (パラジウム、ニッケルなど) と接触すると触媒劣化が生じる可能性があるため、不活性触媒を選択する必要があります。生物活性: 6-クロロプリンは、合成中間体として、抗腫瘍薬 (6-メルカプトプリンなど) や抗菌剤の製造に使用できます。その反応性は目的生成物の純度に直接影響します。

産業用途における安全性と安定性の実践

 

医薬品合成分野

アデニンと 6-メルカプトプリンの前駆体として、その安定性は薬物の純度に直接影響します。製造プロセス中は、副反応を避けるために温度、露光、湿度を厳密に監視する必要があります。

事例: ある製薬会社は、保管中の温度変動による製品の劣化を経験しましたが、最終的には冷凍保管条件を最適化することで問題を解決しました。

生化学研究分野

9-アルキルプリンおよび 6-メルカプトプリンの合成に使用する場合、実験結果における不純物の干渉を避けるために、試薬の純度 (98% 以上) を確保する必要があります。

安全に関するアドバイス: 長期曝露のリスクを軽減するために、研究室にはバイオセーフティキャビネットを備え、オペレーターは専門的なトレーニングを受ける必要があります。-

工業生産の最適化

不活性ガス保護と自動制御システムを使用することにより、製品の安定性を向上させながら、人間による操作のリスクを大幅に軽減できます。

傾向: グリーンケミカルプロセス（無溶剤合成など）の推進により、安全性と環境への圧力がさらに軽減されることが期待されています。-

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