トファシチニブパウダーCAS 477600-75-2

トファシチニブ粉末、分子式はC16H20N6O、分子量は312.38 g/mol、CAS 477600 - 75 - 2です。通常は粉末や結晶の形で、白からオフホワイトの固体であり、明らかな臭気や味はありません。これは、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、トルエン、アセトンなどのさまざまな有機溶媒に溶解できる親油性化合物です。それはキラル中心を備えた分子であり、2つの立体異性体として存在します。その光学回転は-90度（C {=1、メタノール）で、左利きの物質に属します。は、関節リウマチ（RA）および潰瘍性大腸炎や乾癬などの他の自己免疫疾患の治療のために、経口投与された小分子化合物です。これは、細胞内の複数のシグナル伝達経路をブロックし、炎症と過活動免疫系を減少させるJanus Kinase（JAK）阻害剤です。

クエン酸トファシチニブ錠剤またはトファシチニブとしても知られるトファシチニブは、抗-炎症性および免疫調節効果を発揮する経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤です。

関節リウマチ（RA）

 

治療の背景：
関節リウマチは、滑膜組織の炎症性増殖と関節軟骨の進行性破壊を特徴とする慢性炎症性自己免疫疾患です。
Jak - STATシグナル伝達経路は、RA患者の滑膜組織で高度に発現し、RAの病因に重要な役割を果たします。
治療効果：
トファシチニブはJAKリン酸化を阻害し、統計リン酸化を防ぎ、下流の炎症性サイトカイン合成を減少させ、IL - 2、IL-6、IL-7、IL-17、IL-21、IFN-entなどのさまざまなサイトカインの合成と分泌をブロックします。
他の炎症細胞のCd 4+ T細胞の増殖と動員を阻害し、RA患者の滑膜炎症と関節損傷を緩和し、臨床症状を改善します。

 

臨床研究：
複数の臨床試験により、RAの治療におけるトファシチニブの有効性と安全性が確認されています。
6 -月臨床試験では、抗リウマチ薬（DMARD）にあまり反応しなかった610人のRA患者がトファシチニブ（5mgまたは10mg、1日2回）またはプラセボを3か月間3か月間プラセボを投与した後、トファシチニブ治療を受けました。結果は、トファシチニブによる治療後、健康評価アンケート障害指数（HAQ-DI）の評価が大幅に改善し、ACR20の反応率が大幅に増加し、疾患活動性のスコアが大幅に改善することを示しました。
12 -月の国際的なマルチセンター、ランダム化二重- 20の国内病院が関与するプラセボ対照臨床試験では、DMARDS治療によく反応しなかった合計792人の患者が3つのグループにランダムに分割され、トファシチニブ5MG、10MG、およびプラセボを与えられました。

 

実験結果はそれを示しましたトファシチニブ粉末DMARD治療に対する反応が不十分な活動RA患者の状態を大幅に改善し、ACR20応答率を増加させ、用量の増加により、ACR70の反応率の増加の時間が進行します。

投薬計画：
大人に推奨される投与量は、通常、1日2回5ミリグラムです。条件の応答と耐性に応じて、投与量を調整することがあります。
トファシチニブは食事の前後に摂取することができ、食物の影響を大きく受けません。

乾癬性関節炎（PSA）

 

治療の背景：
乾癬性関節炎は、T細胞、樹状細胞、マクロファージ、天然キラー細胞、好中球などの炎症細胞の浸潤を特徴とする、マルチ遺伝子遺伝的背景における免疫の不均衡によって媒介される慢性炎症性疾患です。
pro -炎症性サイトカインIL-15は、乾癬皮膚の罹患地域で高度に発現し、抗アポトーシス角化細胞の産生を誘導することができます。
治療効果：
JAK阻害剤としてのトファシチニブは、JAK-STATシグナル伝達経路をブロックすることにより、IL - 15を含むさまざまなサイトカインの産生をさらに阻害し、乾癬を緩和する上で重要な役割を果たします。

 

臨床研究：
現在、トファシチニブの5相III臨床試験は、重度の慢性プラーク乾癬患者で成功しています。対照群と比較して、乾癬領域と重症度指数（PASI）で75％の減少を達成したトファシチニブ群の患者の割合と、医師グローバル評価指数（PGA）に対する「クリア」または「ほぼクリア」の反応が大幅に増加し、トファシチニブが陽イオス患者の状態を有意に緩和したことを示しています。
投薬計画：
関節リウマチに推奨される投与量は同じであり、1日2回5ミリグラムです。

潰瘍性大腸炎（UC）

 

治療の背景：
潰瘍性大腸炎は、腸に影響を与える慢性的な非-比炎症性疾患であり、その病因は完全には理解されていません。現在、それは遺伝学、環境、微生物感染症、免疫などの複数の要因に関連していると考えられており、その中で免疫学的メカニズムはUCの病因に重要な役割を果たしています。
治療効果：
複数の研究結果は、Jak1、Jak3、およびJak - STATシグナル伝達経路が、UCの発生と発達に重要な役割を果たすことを示しています。トファシチニブは、腸の炎症を軽減し、これらの経路を阻害することにより、下痢、腹痛、直腸出血などの症状を緩和します。

 

臨床研究：
8 -週フェーズII臨床試験では、中等度から重度のUCの患者をトファシチニブで治療し、治療群は対照群よりも優れた臨床反応、臨床寛解、および腸粘膜修復を示した。 C反応性タンパク質（CRP）と糞便カルプロテクチンの濃度は、対照群と比較して有意に減少しました。
投薬計画：
初期用量は、8週間、1日2回2回、1日2回、治療反応に基づく維持療法として1日2回5ミリグラムに調整される場合があります。

他の病気

 

クローン病（CD）：
トファシチニブは、クローン病の治療のために臨床試験でも使用されており、ある程度の有効性を示しています。炎症反応を阻害することにより、病気の症状を緩和し、患者の生活の質を改善することができます。
4週間の第II相臨床試験では、中等度から重度のCDの患者をトファシチニブで治療し、対照群と比較して、トファシチニブ治療群のCRPおよび糞便カルプロテクチンの濃度が大幅に減少しました。
Alopecia areata：
いくつかの小さな-スケールの臨床研究では、トファシチニブが脱毛症の治療に一定の有効性を持っている可能性があることが示されています。髪の再生を促進し、脱毛症患者の症状を改善することができます。

脱毛症アレアタの治療におけるトファシチニブの作用メカニズムは、JAKシグナル伝達経路の阻害に関連している可能性があります。 JAKシグナル伝達経路は、髪の成長と発達にも役割を果たしています。

 

Jakキナーゼを阻害することにより、トファシチニブは毛包細胞の成長と分化を調節し、髪の再生を促進する可能性があります。
強直性脊椎炎（AS）：
トファシチニブは、活動性強直性脊椎炎の成人患者、特に非ステロイド性抗-炎症薬（NSAID）による適切な治療にうまく反応しない成人患者に適しています。
研究では、MRI活性スコアが脊髄炎症（椎体の炎症や後方の側面要素など）を大幅に減らすことができることが示されています。小さな-スケールの臨床研究では、12週間の治療後、仙腸関節の炎症の程度を効果的に改善できることが観察されました（SPARCCスコアで評価）。

しかし、現時点では、この兆候は中国本土の薬物規制当局によって公式に承認されておらず、患者の状況に応じて医師が特定のアプリケーションを評価する必要があります。

トファシチニブ粉末、CP-690,550としても知られているのは、関節リウマチやその他の自己免疫疾患の治療に示された新規経口小分子JAK阻害剤です。トファシチニブのさまざまな合成方法については、以下で詳しく説明します。

上記の4つの方法が検証されており、その中で主要なアミン法、エポキシ化合物法、還元的結合法は比較的成熟しており、大規模な-スケール生産を実現しやすく、現在の産業用トファシチニブの主要な方法です。

トファシチニブの化学名は（3R、4R）- 4-メチル-3-（メチル（7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル）アミノ）ピペリジン-1-カルボキシル酸、その分子微量はC16H20N6Oです。これは、トファシチニブが16個の炭素原子、20個の水素原子、6個の窒素原子、1個の酸素原子で構成されていることを意味します。

トファシチニブの分子構造を下の図に示します。

構造から、トファシチニブがカルバゾールリングとピロロピリミジンリングの2つの主要な構造単位で構成されていることがわかります。メチルアミノ基とカルボキシレート基は、カルバゾール環に取り付けられており、カルボン酸部分を介して他の化合物と反応できます。メチルプリン環とトリメチルプロピラミノ基は、他のリガンドと組み合わせることができるピロロピリミジン環に接続されています。カルバゾールとピロロピリミジンの間のメチルアミノ基は、トファシチニブ粉末.

トファシチニブは、さまざまな自己免疫疾患の治療のための新規経口小分子JAK阻害剤です。この記事では、トファシチニブの発見の歴史について詳しく説明します。

1。ジャークとジャックシグナル伝達経路：

トファシチニブの発見プロセスを掘り下げる前に、Jaks and Jakシグナル伝達経路を理解する必要があります。

Jaks（Janus Kinase）は、細胞アポトーシス、成長、および分化において重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質のクラスです。それらは、特定の細胞膜受容体に結合することにより、細胞シグナルの伝達を促進します。具体的には、Jaksは、チロシンキナーゼ活性を介して、統計（シグナルトランスデューサーと転写の活性化因子）などの特定の下流のターゲットを調節し、それによって遺伝子発現と細胞機能に影響を与えます。

JAKシグナル伝達経路は、人間の健康状態と疾患の状態に影響します。通常の条件下では、免疫保護を提供し、細胞の増殖と分化を促進します。しかし、一部の疾患では、ジャクとそれらの対応する受容体因子が異常に活性化されており、自己免疫疾患、癌、炎症反応などの副作用を引き起こします。

したがって、Jaks阻害剤は研究ホットスポットになりました。彼らは、JAKシグナル伝達経路を妨害することにより、自己免疫反応と疾患の発達を制御することができ、毒性の副作用を減らし、より良い治療効果を得ることができます。

2。トファシチニブの発見プロセス：

トファシチニブはもともとファイザーの研究者によって発見されました。彼らは当初、jak3とそのシグナル伝達経路に焦点を合わせていました。これは、細胞免疫の調節因子としてJak3が、T細胞、B細胞、およびNK細胞の増殖、分化、および機能に重要な役割を果たすためです。

2006年、ファイザーの研究者は、いくつかのJAK3選択的阻害剤の薬理学的スクリーニングを開始し、最終的にトファシチニブをJAK3阻害剤の候補薬として特定しました。しかし、後の発見は、抗ファシチニブがJAK3の阻害に加えてJAK1およびJAK2シグナル伝達経路に影響を与える可能性があることを示しました。

2012年、FDAは関節リウマチの治療のための経口薬としてトファシチニブを承認しました。それ以来、トファシチニブはさらに研究されており、他の自己免疫疾患にも良い治療効果があることがわかりました。

3。トファシチニブの薬理学的特性：

トファシチニブ粉末複数の薬理学的特性があり、経口投与された小分子JAK阻害剤です。

第一に、トファシチニブは選択的です。それは主にJAK1とJAK3を阻害し、JAK2の選択性が低くなります。この選択性は、血小板や紅斑などのJAK2経路を妨げる望ましくない毒性副作用を減らすことができます。

第二に、トファシチニブは経口摂取することができます。トファシチニブは、使いやすく摂取しやすい経口小分子化合物です。それは溶けやすく、バイオアベイラビリティが良好で、迅速に吸収され、体内の活性代謝産物を形成できます。

第三に、トファシチニブには幅広い適応症があります。トファシチニブは、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、幼虫関節炎などのさまざまな自己免疫疾患において良好な治療効果があることが証明されています。免疫系の反応に影響を与え、JAKシグナル伝達経路を制御することにより、対応する疾患の症状を軽減する可能性があります。

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