純粋なメマンチン HCl CAS 41100-52-1

純粋なメマンチン塩酸塩はドイツのメルツ社が開発した認知症治療薬で、化学名 3,5-ジメチル-1-アミノアダマンタン塩酸塩、別名 3,5-ジメチルトリシクロ(3.3.1.1(3.7))デカン-1-アミン塩酸塩です。分子式はC12H21N-HCl、分子量は215.77です。これは、新規の低～中親和性、電位依存性、非競合性の N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体拮抗薬であり、NMDA 受容体を非競合的にブロックし、グルタミン酸誘導性 NMDA 受容体過興奮性を低下させ、アポトーシスを防止し、記憶力を改善する、認知機能を改善する新世代の薬剤です。塩酸メマンチンは主に中等度から重度のアルツハイマー型認知症の治療に使用され、患者の認知、行動、学習、理解、日常行動能力を大幅に改善し、アルツハイマー病患者の発症を遅らせることができます。

2002 年 2 月に、中等度から重度のアルツハイマー病患者の治療薬として欧州特許医薬品委員会 (CPMP) によって承認され、同年 8 月にドイツで発売され、2003 年 10 月 17 日に米国食品医薬品局 (FDA) によって中等度から重度のアルツハイマー病患者の治療薬として承認されました。さらなる研究では、塩酸メマンチンが軽度から中等度のアルツハイマー病患者にも効果があることが示されています。アルツハイマー病（AD）は老人性認知症としても知られ、主に記憶喪失や認識障害などを症状とする高齢者に多い病気の一つであり、進行性の神経変性疾患です。現在、コリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、カルボプラチン、ガランタミン）と純粋な塩酸メマンチンアルツハイマー病の治療薬として承認されています。

純粋な塩酸メマンチン主にアルツハイマー病（AD）における認知症、特に中等度から重度のアルツハイマー型認知症の治療に使用されます。-これは、新規の、低-中親和性、電圧-依存性、非競合的なN-メチル-D-受容体（NMDA）受容体アンタゴニストであり、グルタミン酸-誘発性のNMDA受容体過剰興奮性を軽減し、NMDA受容体の非競合的遮断によってアポトーシスを防ぐことができます。記憶力の向上。

さらに、塩酸メマンチンはパーキンソン病やパーキンソン症候群などの治療にも使用できます。ただし、塩酸メマンチンはすべての症状に適しているわけではありません。てんかんおよびてんかんになりやすい人、けいれんの既往歴のある人、腎不全、軽度から中等度の肝不全、重度の精神疾患のある人、心血管疾患のある人は、この薬の使用に注意が必要です。また、製品の有効成分またはその賦形剤にアレルギーのある人、および重度の肝不全のある人にも禁忌です。

一般的に使用される仕様は 2 つあります: メマンチン hcl 5 mg とメマンチン hcl 10 mg。

塩酸メマンチンは、非競合的な N-メチル-D- 受容体 (NMDA) 受容体拮抗薬として、2002 年に欧州医薬品庁 (EMA) によって承認され、2003 年に米国食品医薬品局 (FDA) によって認証されて以来、世界中で神経変性疾患を治療するための中核薬の 1 つとなっています。その独特の薬理機構 -グルタミン酸作動性神経伝達のバランスを調節し、過剰な興奮によって引き起こされる神経毒性を抑制するだけでなく、正常な学習と記憶に必要な生理学的機能を維持するため、アルツハイマー病（AD）および関連する認知障害の重要な治療法となります。

主な適応症: アルツハイマー病の全過程管理

 

1. 中等度から重度のアルツハイマー病の最前線治療
純粋なメマンチン塩酸塩は、中等度から重度のアルツハイマー病の治療のために FDA によって承認された最初の NMDA 受容体拮抗薬であり、その有効性は複数の第 III 相臨床試験によって検証されています。たとえば、中等度から重度のアルツハイマー病患者252人を対象としたランダム化対照試験では、塩酸メトホルミン20mg/日を24週間継続使用した後、患者の認知機能スコア（ADAS Cog）がベースラインと比較して2.1ポイント改善し、日常生活能力スケール（ADCS-ADL）スコアが1.8ポイント増加し、プラセボ群よりも有意に優れていることが示されました。その作用機序は次のとおりです。

 

グルタミン酸興奮毒性の抑制：アルツハイマー病患者では、脳内のグルタミン酸レベルが異常に増加し、NMDA受容体の過剰活性化とカルシウムイオン流入の過剰を引き起こし、ニューロンのアポトーシスを引き起こします。 Meijingang はカルシウムイオンの流入を減少させ、受容体チャネルを非競合的に遮断することでニューロンの構造的完全性を保護します。
神経伝達物質のバランスの調節：AD患者では、コリン作動系の変性によりアセチルコリン（ACh）の欠乏が生じ、メマンチンはシナプス前膜AChの放出を増加させ、AChに対するシナプス後膜NMDA受容体の感受性を高め、「グルタミン酸コリン作動性」相乗調節効果を形成します。

 

2. 軽度から中等度のアルツハイマー病に対する早期介入
当初は中等度から重度のアルツハイマー病に対して承認されましたが、その後の研究で早期介入の価値が確認されました。軽度から中等度のアルツハイマー病患者403人を対象とした多施設共同試験では、メマンチン（1日20mg）とコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）を12カ月間併用した後、単独療法群と比較して患者の認知機能スコアがさらに1.5ポイント改善し、心理的および行動的症状（不安や興奮など）の発生率が32％減少したことが示された。これは、メイジンガンがマルチターゲット制御を通じて病気の進行を遅らせることができることを示唆しており、特に急速に進行するアルツハイマー病の患者に適しています。{7}}

 

3. 血管性認知症の補助療法
血管性認知症 (VaD) は脳血管疾患によって引き起こされ、多くの場合 AD 病状と共存します (混合型認知症)。 VaD におけるメイジンガンの治療効果は、その二重の役割から生じます。
脳血行動態の改善：内皮細胞のNMDA受容体を調節し、カルシウム過負荷によって引き起こされる血管けいれんを抑制し、脳血流を増加させます。
神経炎症の抑制: ミクログリアの活性化を減少させ、炎症因子 (IL-1 、TNF - など) の放出を減少させ、神経血管単位を保護します。
321人のVaD患者を対象とした試験では、メマンチンによる6か月の治療後、患者のMMSEスコアは1.2ポイント増加し、日常生活能力の改善率は45％に達し、対照群よりも有意に優れたことが示された。

応用範囲の拡大: 疾患領域全体にわたる認知機能の向上

 

1. パーキンソン病認知症（PDD）とレビー小体型認知症（DLB）
PDD および DLB は、認知変動、幻視、運動障害を特徴とし、その病理学的メカニズムにはコリン作動性グルタミン酸作動性システムの不均衡が関与しています。 Meijingang は、D4 ドーパミン受容体に拮抗し、前頭前野の過剰な活性化を軽減することにより、幻視 (発生率 28% 減少) と認知変動 (持続時間 40% 減少) を改善します。 DLB患者を対象とした非盲検試験では、メマンチンによる12週間の治療後、運動症状を悪化させることなく精神神経検査（NPI）スコアが28.5から18.2に低下したことが示された。

 

2. 外傷性脳損傷（TBI）後の認知障害
外傷性脳損傷後の長期の認知障害は、グルタミン酸興奮毒性と密接に関連しています。メイジンガンは、外傷性脳損傷動物モデルにおいて、海馬ニューロン死を減少させ、空間記憶能力を改善することが示されています。臨床研究では、軽度の外傷性脳損傷患者は、メキシカム（10mg/日）を3か月間使用した後、注意力テストのスコアが15％増加し、作業記憶エラー率が22％減少したことが示されました。

 

3. 統合失調症における認知障害
統合失調症患者には作業記憶や実行機能などの認知障害があり、これは前頭前野におけるグルタミン酸作動性伝達の不足に部分的に関連しています。 Meijingang は、前頭前野の NMDA 受容体の機能を強化することにより、認知の柔軟性 (ウィスコンシン カード ソーティング テストの精度を 18% 向上させるなど) と注意力の持続性 (連続操作タスクの応答時間を 120 ミリ秒短縮) を改善します。抗精神病作用は弱く、通常は補助療法として使用されることに注意してください。

純粋な塩酸メマンチンは主に 7 つの方法で合成されており、アセトニトリル法による合成経路の主な記載は以下のとおりです。

(1)1-ブロモ-3,5-ジメチルアダマンタンは、1,3-ジメチルアダマンタンを臭素に置換することによって得た。

(2)次にアセトアミド化して1-アセトアミド-3,5-ジメチルアダマンタンを得る。

(3)アルカリ条件下で加水分解する。

(4) 塩、メマンチン HCl への酸性化。

アセトニトリル法による塩酸メマンチンの合成では、触媒と温度が 2 つの重要な要素です。触媒は主に反応速度を促進し、生成物の収率と純度を高めるために使用されます。アセトニトリル法では、アミド化反応を効果的に促進できるため、通常、濃硫酸が触媒として使用されます。

温度に関しては、反応速度と生成物の品質に影響します。アセトニトリル法による塩酸メマンチンの合成工程では、反応を円滑に進めると同時に副反応の原因となる高温を避けるために反応温度を制御する必要があります。具体的な反応温度は、具体的な反応条件や使用する原料によって異なるため、実際の操作では実験条件に応じて調整する必要があります。

さらに、合成プロセスでは次の点に注意する必要があります。

• 原材料の品質と純度は最終製品の品質と収量に大きな影響を与えるため、高品質の原材料を選択する必要があります。{0}
• 反応プロセス中、反応の完了と生成物の純度を確保するために、反応時間と反応条件を厳密に制御する必要があります。
• 発生する排ガス、廃液、固形廃棄物は、環境や人体に悪影響を与えないよう適切な処理が必要です。

アセトニトリル法は、塩酸メマンチン実際の特定の状況に応じて調整および最適化する必要がある場合があります。

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