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オピオルフィン人体によって自然に分泌される小分子ポリペプチドです。それは人間の唾液から初めて発見されました。エンケファリンの分解酵素を効果的に阻害することで強力な生理効果を発揮し、内因性エンケファリンのレベルを大幅に上昇させ、人体内のオピオイド受容体システムを活性化します。このメカニズムにより、高効率の自然な鎮痛効果が得られます。動物実験では、その抗侵害受容効果が同用量のモルヒネよりも優れていることが示されています。さらにユニークなのは、トリフルオロ酢酸が強力な抗侵害作用を発揮しながら、オピオイド薬によくある中毒性の特性を示さないことです。
これは、疼痛治療における依存症の問題を解決するためのまったく新しい可能性のある方向性を提供します。{0}さらに、この研究では、抗うつ薬や不安症の軽減における潜在的な応用価値も明らかになりました。-したがって、トリフルオロ酢酸は、新しく安全で中毒性のない抗侵害受容薬の開発に革命的な希望をもたらすだけでなく、人体自身の感情や痛みの制御システムを理解するための新しい研究の窓も開きます。-
当社の製品の形状
オピオルフィン COA
オピオルフィンMet Gly Phe (メチオニン グリシン フェニルアラニン) で構成される神経ペプチドであり、人間の唾液腺のタンパク質の分解によって生成されます。
1.鎮痛効果：
最もよく知られている機能の 1 つは鎮痛効果です。-研究では、脳内のエンケファリナーゼを阻害し、それによって内因性オピオイド様ペプチドの濃度を増加させ、抗侵害受容効果を生み出すことが示されています。この効果により、抗侵害受容薬の潜在的な候補となり、疼痛管理の分野で使用される可能性があります。
2. 抗うつ効果と抗不安効果:
いくつかの研究では、抗うつ効果や抗不安効果がある可能性があることが示唆されています。これらの効果は内因性オピオイド様システムの調節に関連している可能性があり、それによって脳内の感情調節に関連する神経伝達物質の活性に影響を与えます。
3. 神経保護効果:
いくつかの実験研究は、神経系に保護効果がある可能性を示唆しています。たとえば、ある研究では、細胞のアポトーシスを減少させ、神経炎症反応を阻害することによって、酸化ストレスやその他の有害な刺激からニューロンを保護できることが判明しました。
4. 認知機能の改善：
関連研究はまだ初期段階にありますが、いくつかの実験結果は、認知機能を改善する効果がある可能性を示唆しています。これは、神経保護と感情調節における役割に関連している可能性があり、それが脳の認知機能に影響を与えます。
5. 抗炎症効果:
特定の抗炎症作用がある可能性があります。-いくつかの実験結果では、炎症性メディエーターの放出を阻害し、炎症反応の程度を軽減できることが示されています。この抗炎症効果は、炎症性疾患の治療において潜在的な応用価値がある可能性があります。-
6.筋肉弛緩効果：
筋肉の弛緩効果がある可能性があります。いくつかの研究では、筋弛緩の効果は、神経伝達を阻害し、筋収縮を減少させることによって達成できることが示されています。このため、筋肉のけいれんや関連する筋緊張障害の治療に有望です。
7. 血管拡張作用:
いくつかの研究では、血管拡張作用がある可能性があることが示唆されています。この効果は、血管平滑筋の収縮と血行動態に対する影響に関連しており、結果として血管拡張効果が生じる可能性があります。このため、高血圧や心血管疾患の治療に応用できる可能性があります。
8. 抗ウイルス効果:
最近の研究では、抗ウイルス効果がある可能性があることが示唆されています。ある研究では、インフルエンザウイルスやヒト免疫不全ウイルスなどの特定のウイルスの複製と感染を阻害することができ、抗ウイルス療法の可能性があることが判明しました。
オピオルフィン, Wisnerらによってヒトの唾液から抽出されたこの内因性ペプチドメディエーター。近年、生理・薬理活性研究の分野で広く注目を集めています。二重酵素阻害剤として、顕著な抗侵害受容効果があるだけでなく、心血管系、抗パニック、抗うつ病などのさまざまな側面に生理学的効果も示します。
基本特性
人体が自然に生成するペプチド物質であり、適度な分子量と安定した化学構造を持っています。二重酵素阻害剤として、ヒト中性エンドペプチダーゼの内因性ペプチダーゼ hNEP (EC 3.4.24.11) およびヒト外因性アミノペプチダーゼ hAP-N (EC 3.4.11.2) の活性を同時に阻害できます。
これら 2 つの酵素は、内因性抗侵害受容物質であるエンケファリンを人体内で分解する際に重要な役割を果たします。したがって、これら 2 つの酵素の活性を阻害することで、エンケファリンの分解を防ぎ、抗侵害作用を発揮することができます。
その抗侵害受容効果は、その最も重要な薬理学的活性の 1 つです。研究では、人体の内因性鎮痛システムを活性化することによって作用することが示されています。このシステムは、エンケファリン ニューロン、エンケファリン、およびオピオイド受容体で構成されています。これらの受容体に結合すると、痛みの伝達をブロックし、それによって中枢性抗侵害受容効果を生み出します。
in vivo 実験で、科学者たちは側脳室への注射による顕著な鎮痛効果を観察しました。
この抗侵害受容効果は用量{0}}と時間-に依存します。つまり、注射量が増加し時間が長くなるにつれて、抗侵害受容効果は徐々に強化されます。抗侵害受容効果はモルヒネに匹敵し、場合によってはモルヒネよりも強いことは注目に値します。ただし、モルヒネなどの常習性鎮痛薬とは異なり、人体内に天然に存在する物質であるため、理論的には常習性や精神的依存作用はありません。この特性により、疼痛管理の分野において独自の利点が得られます。
さらなる研究により、ナロキソンによって抗侵害受容作用が完全にブロックされることが判明し、その抗侵害受容作用がオピオイド受容体に関連していることが示されました。同時に、- RNAまたはナルトリンドールをトリフルオロ酢酸塩と同時に側脳室に投与すると、抗侵害受容作用が大幅に減少し、オピオイド受容体を介した抗侵害受容作用の機構がさらに確認されました。
心血管機能
抗侵害受容作用に加えて、心臓血管系にも重大な影響を与えます。研究により、静脈内注射によりラットの動脈圧と心拍数が上昇する可能性があることが示されています。この効果は、交感神経系も関与する内因性循環アンジオテンシン レベルの上方制御に関連している可能性があります。
具体的には、中性エンドペプチダーゼおよびアミノペプチダーゼの活性を阻害することにより、循環するアンジオテンシンが分解から保護されます。
アンジオテンシンは、血管収縮を引き起こし、血圧を上昇させる可能性がある重要な血管作動性物質です。したがって、アンジオテンシンを保護することにより、間接的に血圧上昇と頻脈の反応を引き起こします。
ただし、分離されたラットの胸部大動脈輪には強い収縮効果がないことは注目に値します。これは、心血管反応が主に、血管平滑筋細胞に直接作用するのではなく、酵素活性を阻害することによって循環するアンジオテンシンを分解から保護することに依存している可能性があることを示唆しています。
さらなる研究により、血圧上昇とそれに起因する頻脈は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤カプトプリルとアンジオテンシン II 1 型受容体拮抗薬バルサルタンによって顕著に拮抗される可能性があることが判明しました。{0}これは、心血管機能がアンジオテンシン系と密接に関連していることを示しています。一方、αアドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミンの静脈前注射も、それによって引き起こされる血圧反応をブロックすることができ、一方、プロプラノロールは、αアドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミンによって引き起こされる頻脈反応を有意に抑制することができます。オピオルフィントリフルオロ酢酸。これらの結果は、心臓血管の作用機序をさらに裏付けています。
抗パニックおよび抗うつ効果
抗侵害受容作用と心血管作用に加えて、抗パニック作用や抗うつ作用の可能性も示します。この発見は、メンタルヘルスの分野での応用の可能性をもたらします。研究では、人体のストレス反応システムを調節し、不安や恐怖を軽減できることが示されています。動物実験では、マウスは恐怖刺激に直面したとき、より低い恐怖反応を示しました。
この効果は、脳内の神経伝達物質とホルモンレベルの調節に関連している可能性があります。
さらに、抗うつ作用もあります。慢性ストレスモデルでは、マウスに治療を与えた場合、うつ病のような行動が減少しました。この効果は、脳内のセロトニンやノルアドレナリンなどの神経伝達物質の調節に関連している可能性があります。これらの神経伝達物質はうつ病の発症に重要な役割を果たします。
研究の進捗状況と応用の見通し
現時点では、その研究はまだ初期段階にあります。しかし、動物実験で証明されたその高い効率と安全性は、将来の臨床応用を強力にサポートします。
心血管疾患の分野では、心血管作用のメカニズムが高血圧や心不全などの疾患の治療に応用できる可能性をもたらします。ただし、心血管への影響は両刃の剣の影響を与える可能性があることに注意してください。-一方で、アンジオテンシンを保護し、血圧と心拍数を上昇させることができます。一方で、心血管疾患のリスクも高まる可能性があります。したがって、今後の研究では、心臓血管のメカニズムとその安全性をさらに調査する必要があります。
メンタルヘルスの分野では、抗パニック効果と抗うつ効果により、不安やうつ病などの精神障害の治療に応用できる可能性が得られます。しかし、現在、メンタルヘルスの分野における研究は比較的少ないです。今後の研究では、脳内の神経伝達物質とホルモンレベルの調節機構、および精神疾患の治療におけるそれらの有効性と安全性をさらに深く掘り下げる必要があります。
疼痛管理の分野では、依存性のない新しい抗侵害受容薬となることが期待されています。従来の中毒性のある鎮痛薬と比較して、副作用が少なく、安全性が高いです。このため、トリフルオロ酢酸は慢性痛や術後痛などの分野で幅広い応用が期待されています。
中心的な作用機序
エンケファリン分解をブロックする二重金属エキソペプチダーゼの標的化
オピオイド受容体には直接結合しません。代わりに、2 つの亜鉛-依存性膜-結合メタロエキソペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ (NEP) とアミノペプチダーゼ N (APN) を標的とする競合阻害剤として作用します。生理学的条件下では、体から放出されるメチオニン エンケファリンとロイシン エンケファリンは、シナプス間隙に入ってから数秒以内に急速に不活化されます-NEP はペプチド鎖の中間セグメントを切断し、APN は N 末端アミノ酸を加水分解します-。
そのアルギニン残基とフェニルアラニン残基は、酵素活性中心内の亜鉛結合ポケットに挿入され、触媒部位を可逆的に閉塞し、両方の酵素によるエンケファリンの分解効率を大幅に低下させます。{0}これにより、神経シナプスにおけるエンケファリンの定常状態濃度が上昇し、内因性の抗侵害受容シグナル伝達の持続時間が延長されます。
中枢性および末梢性鎮痛を媒介する内因性オピオイド経路の増幅
蓄積されたエンケファリンは、脊髄および中脳の中脳水道周囲灰白質にあるμおよびδオピオイド受容体を優先的に刺激し、下流の抑制性シグナル伝達カスケードを引き起こします。エンケファリンは、カルシウムの流入を阻害し、サブスタンス P やグルタミン酸などの疼痛伝達物質の放出をブロックし、侵害受容シグナルの中枢伝達を弱めます。一方で、カリウムチャネルが活性化されて侵害受容ニューロンの興奮性が低下し、上行性疼痛シグナル伝達が二重に遮断されます。
δ受容体を同時に活性化すると、さらなる抗不安作用と抗うつ効果が得られ、主にμ受容体を標的とし、鎮静や中毒のリスクを伴うモルヒネとは区別されます。末梢では、炎症性病変のペプチダーゼ活性を抑制して局所的な痛覚過敏を軽減し、急性および慢性の両方の化学的および機械的疼痛モデルで効果を発揮します。
独特の薬理学的利点: 耐性と依存症のリスクの軽減
従来のオピオイドによる持続的な受容体アゴニズムは、受容体の内部移行と脱感作を容易に誘導し、耐性、依存性、呼吸抑制などの副作用を急速に引き起こします。受容体を過剰刺激することなく、身体に固有の内因性オピオイドシグナルを増幅するだけで、オピオイド経路の活性化を生理学的範囲内に維持します。
動物実験では、同等の鎮痛強度において、顕著な中毒、呼吸抑制、便秘などの典型的なオピオイドの副作用が誘発されないことが実証されています。唯一の制限は、ペプチド固有の半減期が短いことです。-軽度の副作用を持つ主要な抗侵害受容ペプチドとして、感情に関連するオピオイド回路も調節し、鎮痛と感情制御という二重の生物活性を与えます。{3}}
オピオルフィンは 4 つのアミノ酸を含む神経ペプチドであり、H- の化学構造を持っています。チロシン（Tyr）、プロリン（Pro）、フェニルアラニン（Phe）で構成されています。生物体内では、一連の酵素の触媒作用によって合成されます。
生合成ステップ:
ステップ 1
遺伝子転写:
オピオルフィの生合成は、DNA 上に位置する遺伝子の転写から始まり、転写を通じて RNA を生成します。この RNA には遺伝情報が含まれており、その後の翻訳プロセスに使用されます。
ステップ 2
翻訳：
転写された RNA は、そのアミノ酸配列を含む前駆体タンパク質に翻訳されます。このプロセスは細胞のリボソーム上で起こり、そこではアミノ酸が mRNA 上のコドンに基づいてポリペプチド鎖に結合されます。
ステップ 3
前駆体タンパク質の修飾:
細胞質内で、前駆体タンパク質は切断、リン酸化、メチル化などの一連の翻訳後修飾を受け、最終的な成熟前駆体ペプチドを形成します。{0}
ステップ 4
前駆体ペプチドの処理:
成熟した前駆体ペプチドは、ゴルジ体および小胞体で処理され、酵素の作用により切断されて成熟物質を生成します。
ステップ5
分泌：
成熟した物質は小胞に詰め込まれ、細胞膜上に放出されます。このプロセスは、小胞が細胞膜と融合して内容物を細胞外に放出するエキソサイトーシス経路を通じて完了します。
生合成方程式:
遺伝子転写:
DNA→RNA
01
翻訳：
MRNA+リボソーム → プレプロペプチド
02
前駆体タンパク質の修飾:
プレプロペプチド＋酵素 → 提案
03
前駆体ペプチドの処理:
提案書+酵素 → C29H48N12O8
04
分泌：
C29H48N12O8+車両 → 地下空間
05
2006 年、フランスの学者ルジョ率いる研究チームがこの製品を PNAS で正式に報告しました。配列 QRFSR を持つこのペンタペプチドは、ヒト PROL1 遺伝子によってコードされているヒト唾液から最初に単離および抽出されました。
この研究は、ラットでのその相同ペプチドであるシアロルフィンに関する予備調査から始まりました。研究者らは、唾液ポリペプチドが内因性エンドルフィンの鎮痛活性を著しく増強することを発見し、その後、この天然のペンタペプチドがNEPとAPNに対する二重阻害活性を持つことを同定した。
インビトロ酵素アッセイによりエンケファリンの分解を阻止する能力が検証され、動物の疼痛モデルによりモルヒネに匹敵する抗侵害受容能力が確認されました。外因性オピオイドとは異なり、オピオイド受容体を直接刺激しないため、完全に特徴付けられた初めてのヒト内因性デュアルペプチダーゼ阻害ペプチドとなり、非中毒性鎮痛の新規標的の先駆者となります。-
よくある質問
トリフルオロ酢酸オピオルフィンはモルヒネより強いですか?
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人間の唾液にはオピオルフィンと呼ばれる天然の鎮痛剤が含まれており、これを単離して濃縮すると、動物を使った鎮痛試験で同等の用量のモルヒネより約 6 倍強力になります。-
唾液からトリフルオロ酢酸オピオルフィンを抽出できますか?
+
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したがって、HFBA- ベースの SUPRAS は、唾液サンプルからオピオルフィンを効率的に抽出でき、生体サンプルからのいくつかのアミノ酸とオリゴペプチドの測定に高い可能性を示します。
3 つの終末期治療薬とは何ですか?
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最も一般的に処方される薬には、アセトアミノフェン、ハロペリドール、ロラゼパム、モルヒネ、プロクロルペラジンが含まれ、アトロピンは通常、患者がホスピス施設に入院する際の緊急キットに含まれています。
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