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イカティバントは、分子式 C59H89N19O13S と正確な分子量 1304.54 を持つ人工合成ペプチド薬です。この薬は、D-アルギニン (D-Arg)、チアゾール アラニン (Thi)、D-第三ロイシン (D-Tic)、オルニチン (Oic) などの複数の非天然アミノ酸を含む 18 個のアミノ酸で構成されています。その独特のアミノ酸配置により、アミノ酸を修飾して立体障害を導入し、標的受容体との結合特異性を高めるなど、特別な生物活性が付与されます。
製品フォーム
イカティバント COA
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| 分析証明書 | ||
| 化合物名 | イカティバント | |
| 学年 | 医薬品グレード | |
| CAS番号 | 130308-48-4 | |
| 量 | 78g | |
| 包装規格 | PE袋+アルミホイル袋 | |
| メーカー | 陝西省ブルームテック株式会社 | |
| ロット番号 | 202512090051 | |
| 製造業 | 2025 年 12 月 9 日 | |
| 経験値 | 2028 年 12 月 8 日 | |
| 構造 |
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| アイテム | エンタープライズ標準 | 分析結果 |
| 外観 | 白色または白色に近い粉末 | 適合 |
| 水分含有量 | 5.0%以下 | 0.32% |
| 乾燥減量 | 1.0%以下 | 0.17% |
| 重金属 | Pb 0.5ppm以下 | N.D. |
| として 0.5ppm以下 | N.D. | |
| Hg 0.5ppm以下 | N.D. | |
| Cd 0.5ppm以下 | N.D. | |
| 純度(HPLC) | 99.7%以上 | 99.8% |
| 単一の不純物 | <0.8% | 0.54% |
| 総微生物数 | 750cfu/g以下 | 90 |
| 大腸菌 | 2MPN/g以下 | N.D. |
| サルモネラ | N.D. | N.D. |
| エタノール（GCによる） | 5000ppm以下 | 500ppm |
| ストレージ | 密閉し、暗く乾燥した場所に 2 ～ 8 度以下で保管してください | |
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化学情報
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
10個のアミノ酸から構成される合成ペプチド（分子式：C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S、分子量：1304.5）であり、その構造中に5つの非天然アミノ酸（D-Tic、Hyp、Thiなど）を含み、これらの修飾により独特の生物活性を付与されています。そのアミノ酸配列は Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg、ここで:
D-Tic (D-2,3-ジアミノプロピオン酸) と Oic (オクタヒドロインドール-2-カルボン酸) は、立体障害と電荷分布を通じて受容体結合能力を最適化する非天然アミノ酸です。
Hyp (ヒドロキシプロリン) と Thi (チアゾール アラニン) は、水素結合と疎水性相互作用を通じて受容体に対する親和性を高めます。
Arg (アルギニン) 残基はブラジキニンの C- 末端構造を模倣し、B 2 受容体の酸性ポケットと塩橋を形成します。
三次構造:イカティバントアミノ酸側鎖間の疎水性相互作用、イオン結合および水素結合を通じて特定の三次元構造に折り畳まれ、B 2 受容体の結合部位と高度に相補的になります。-その親和性 (Ki=0.798 nM) はブラジキニンの親和性 (Ki=0.3 nM) と類似しており、ブラジキニン リアーゼによる分解に耐えることができます。その有効性は、以前の拮抗薬（Hoe 140 など）よりも 2 ～ 3 倍高くなります。
これは強力な選択的ブラジキニン B 2 受容体アンタゴニストであり、その主な作用機序は、ブラジキニンの B 2 受容体への結合をブロックし、ブラジキニン媒介血管拡張、透過性の増加、および炎症反応を阻害し、それによって遺伝性血管浮腫 (HAE) の急性症状を迅速に軽減することです。
ブラジキニンB₂受容体の生理機能と病理学的役割
B 2 受容体は G タンパク質共役受容体 (GPCR) ファミリーに属し、血管内皮細胞、平滑筋細胞、感覚神経終末、および腎臓や肺などの臓器に広く分布しています。活性化後、G q タンパク質共役ホスホリパーゼ C (PLC) 経路を介してホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸 (PIP ₂) の加水分解を触媒し、イノシトール三リン酸 (IP ∝) とジアシルグリセロール (DAG) を生成します。これにより、次のことが引き起こされます。
細胞内カルシウムイオン放出: IP3 は小胞体 IP3 受容体に結合し、Ca 2 ⁺ 流出を引き起こし、カルモジュリン (CaM) - 依存性酵素 (一酸化窒素合成酵素や内皮 NO 合成酵素など) を活性化し、血管拡張を促進します。
プロテインキナーゼ C (PKC) の活性化: DAG は PKC を活性化し、血管内皮増殖因子 (VEGF) および細胞間接着分子 1 (ICAM-1) の発現を誘導し、血管透過性を増加させます。
炎症性メディエーターの放出: 核因子カッパ B (NF - κ B) 経路を介して、インターロイキン-6 (IL-6) や腫瘍壊死因子アルファ (TNF - ) などの炎症性因子の放出を促進します。
HAE は、C1 エステラーゼ阻害剤 (C1-INH) の欠損または機能異常によって引き起こされる常染色体優性遺伝疾患です。 C1 INH は、カリクレイン カリクレイン システム (KKS) の過剰活性化を阻害できる血漿セリン プロテアーゼ阻害剤です。 C1 INH 欠陥がある場合:
キニナーゼ活性の増強：高分子量キニノーゲン（HMWK）のブラジキニンへの変換を触媒します。
ブラジキニンの蓄積: ブラジキニンは B 2 受容体を活性化し、血管拡張、透過性の増加、炎症反応を引き起こし、皮下または粘膜下の非掻痒性浮腫 (顔、四肢、生殖器、胃腸管、上気道によく見られます) を引き起こします。
喉の浮腫のリスク: 喉の粘膜浮腫は窒息を引き起こす可能性があり、HAE の主な死亡原因です。
作用機序: ブラジキニン-B ₂ 受容体軸の遮断
B 2 受容体に競合的に結合することにより、ブラジキニンの生物学的効果はブロックされます。その具体的なメカニズムは次のとおりです。
B 2 受容体の同じ結合部位（受容体膜貫通ドメインの細胞外ループに位置）に結合するためにブラジキニンと競合するため、その結合能力は以下の要因によって影響を受けます。
立体構造の相補性: その三次元構造はブラジキニンの構造、特に C- 末端のアルギニン残基と受容体の酸性ポケットの間に形成される塩橋と非常に類似しています。
非天然アミノ酸の修飾: D-Dic と Oic は立体障害によってブラジキニン リアーゼの接近を防ぎ、薬の作用時間を延長します。
高親和性結合: Ki 値 (0.798 nM) はブラジキニン (0.3 nM) に近く、結合したブラジキニンを効果的に置き換えることができます。
薬物動態学的特徴により、急性 HAE 発作に対する理想的な治療薬となります。
迅速な吸収: 30 mg の皮下注射後、30 分以内にピーク血中薬物濃度 (Cmax ≈ 10 μ g/mL) に達し、絶対バイオアベイラビリティは 97% になります。
短い半減期: 最終半減期は 1.2～1.5 時間ですが、1 回の投与で効果が 6～8 時間維持されます（受容体のリサイクリングと薬物の蓄積により）。
代謝の独立性: シトクロム P450 (CYP450) 酵素から独立しており、主にペプチダーゼによって不活性代謝物に加水分解され、尿 (5% ～ 6%) および糞便を通じて排泄されます。
用量調整: 高齢患者のクリアランス率は 40% ～ 60% 低下するため、薬物の蓄積を避けるために用量を半分 (15mg) にする必要があります。
信号経路の遮断
以下の経路を通じて B 2 受容体に結合することで、下流のシグナル伝達を阻害します。
PLC 活性化の阻害: PIP 2 加水分解をブロックし、IP ∝ および DAG 生成を減少させ、それによって細胞内カルシウムイオン放出と PKC 活性化を阻害します。
血管透過性の低下：Ca 2 + /CaM依存性NO合成酵素を阻害することにより、NO生成を減少させ、血管拡張を緩和します。
炎症反応の阻害: NF- κ B 経路を遮断し、IL-6 や TNF- などの炎症因子の放出を減らすことで、組織の浮腫や痛みを軽減できます。
臨床応用
これは FDA (2011 年) によって承認された 3 番目の HAE 治療薬であり、その有効性は 3 つの二重盲検ランダム化対照試験 (FAST-1、FAST-2、FAST-3) によって検証されています。-
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4時間）;
発症期間：10～12時間から4～6時間に短縮。
長期管理: FAST-3 試験では、患者の毎月の発作頻度がベースラインと比較して 50% 以上減少したことが示されました。
ブラジキニン B 2 受容体に選択的に拮抗することにより、ブラジキニンによって媒介される血管拡張、透過性の増加、炎症反応がブロックされ、それによって急性 HAE 発作の症状が急速に軽減されます。そのユニークな分子構造、効率的な薬物動態特性、および優れた安全性により、HAE 治療の中核薬剤となっています。
作用機序と薬理特性
1. 目標と行動経路
イカティバントブラジキニン B 2 受容体の強力な選択的アンタゴニストです。ブラジキニンは、C1 エステラーゼ阻害剤 (C1-INH) の欠如または機能不全により、HAE 患者で過剰産生される 9 つのペプチドです。ブラジキニンは、B 2 受容体を活性化し、ホスホリパーゼ C (PLC) シグナル伝達経路を誘発し、細胞内イノシトール三リン酸 (IP3) の増加を促進します。これによりカルシウムイオンが放出され、血管拡張、血管透過性の増加、炎症性メディエーターの放出を引き起こし、最終的に局所組織の浮腫、痛み、炎症を引き起こします。 B 2 受容体に競合的に結合し、ブラジキニンの生物学的影響をブロックすることにより、HAE 症状を迅速に軽減できます。
2. 薬物動態学的特徴
吸収と分布: 30 mg の皮下注射後、絶対バイオアベイラビリティは 97% に達し、血中薬物濃度は 30 分以内にピーク (Cmax) に達しました。若くて健康な雄の分布量は0.25L/kg、血漿タンパク質結合率は44%未満であり、組織間隙に広く分布していることがわかります。
代謝と排泄: 代謝はシトクロム P450 (CYP450) 酵素系には依存しませんが、ペプチダーゼによって不活性代謝物に加水分解され、主に尿 (5% -6%) および糞便を通じて排泄されます。最終半減期は 1.2 ～ 1.5 時間ですが、効果の持続時間は 6 ～ 8 時間に達することがあります。
これは、分子式 C ₅₉ H ₈₉ N ₁₉ O ₁∝ S、分子量 1304.5 の合成ペプチド薬で、5 つの非天然アミノ酸 (D-Tic、Hyp、Thi など) を含む 10 個のアミノ酸で構成されています。その化学合成には、樹脂担体の選択、アミノ酸カップリング、切断、精製などの主要なステップを含む固相ペプチド合成 (SPPS) 技術が必要です。
1. 合成ルート設計: C-端から N-} 端まで段階的に延長
合成は、C-末端（カルボキシル末端）からN-末端（アミノ末端）までアミノ酸を1つずつ結合するペプチド合成の古典的な戦略-に従います。具体的な手順は次のとおりです。
樹脂キャリアの選択
一般的に使用される Wang 樹脂または HMP 樹脂は、その表面に活性なヒドロキシル基を含み、アミノ酸のカルボキシル基とエステル結合を形成してポリペプチド鎖の固相固定を実現します。{0}例えば、ある特許では置換度0.8mmol/gのFmoc Arg (NO ₂) - Wang樹脂を出発担体として使用し、エステル化反応により最初のアミノ酸（Fmoc Arg (NO ₂) - OH）を樹脂上に固定化しています。
Fmoc保護基の除去
樹脂を 20% ピペリジン/DMF 溶液で処理して、アミノ酸の N- 末端にある Fmoc 保護基を除去し、活性アミノ基を露出させます。例えば、合成プロセスでは「撹拌溶解反応」を10回繰り返してFmoc基を完全に除去する必要があります。
アミノ酸をひとつひとつカップリング
通常、カップリング試薬として HBTU/HOBt/DIPEA システムを使用して、保護されたアミノ酸を順番に結合します。例えばエチバント樹脂の合成では、イカティバントFmoc-Oic OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-Ser (tBu) - OH などを順次カップリングするには必要です。各カップリング後、カップリング効率が 99% 以上であることを確認するために、インデン ケトン法を使用して反応終点を検出する必要があります。
亀裂と脱保護
すべてのアミノ酸複合体が完成した後、側鎖保護基 (tBu、Pbf など) を除去しながら、トリフルオロ酢酸 (TFA) と溶解バッファーの混合物 (TFA/フェノール/TIS/水=95:2.5:0.5) を使用してペプチドを樹脂から切断しました。例えば、ある方法では、エチバントワン樹脂１３０．１ｇを１５度で３時間反応させ、分解後、純度５５．０％の粗生成物８０．２ｇが得られる。
2. キーテクノロジー：非天然アミノ酸の精密導入
この構造には複数の非天然アミノ酸が含まれており、その合成には次の技術的問題を解決する必要があります。
D-の紹介
D-Tic (オクタヒドロインドール-2-カルボン酸) は剛直な環状アミノ酸であり、その導入には特別なカップリング条件が必要です。たとえば、ある特許ではカップリングに Fmoc Ser (tBu) - D-Tic- OH ジペプチド フラグメントを使用しており、欠落ペプチド不純物 (des-D-Tic-etibant など) の生成を大幅に削減しています。
これが立体制御です
Thi (チアゾール アラニン) には硫黄原子が含まれており、ラセミ化する傾向があります。カップリング試薬 (DIC/HOBt など) と反応温度 (室温) を最適化することで、ラセミ不純物 (デルチバンなど) を 0.03% 未満に制御できます。
Arg 側鎖保護
アルギニンの側鎖にはグアニジン基が含まれているため、Pbf または NO 2 基で保護する必要があります。たとえば、合成プロセスでは、Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp を最後のアミノ酸として使用すると、欠落したペプチド不純物（des-D-Arg-ertiban など）の生成を減らすことができます。
3. 最適化戦略: 収率と純度の向上
ジペプチドフラグメント戦略
隣接する 2 つのアミノ酸からジペプチド フラグメント (Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH、Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH など) を事前に合成すると、カップリング ステップでのペプチド不純物の欠落を減らすことができます。例えば、ある方法では、ジペプチドフラグメントを使用することにより、総不純物含有量を 8.2% から 1.5% に削減します。
ひび割れ条件の最適化
分解溶液の組成（フェノールの割合を増やすなど）と反応時間を調整すると、粗生成物の純度を向上させることができます。たとえば、ある特許では、TFA/フェノール/TIS/水=92.5:2.5:2.5を含む分解溶液を使用して、粗生成物の純度を55.0%から81.7%に高めています。
精製プロセスの革新
2 ステップの逆相クロマトグラフィーを使用した精製:-: 最初のステップでは 0.1% TFA/水 アセトニトリルの勾配溶出を使用し、2 番目のステップでは 0.15% 酢酸アンモニウム溶液のアセトニトリル グラジエント溶出を使用して、99.5% を超える純度のエチバントが得られます。たとえば、ある方法では 2 段階の精製により収率が 55.2% から 75% に増加します。
4. 産業応用: コストと効率のバランス
樹脂の代替とリサイクル
低コストの樹脂キャリア（ポリスチレン ポリエチレン グリコール コポリマーなど）を開発すると、原材料コストを削減できます。{0}たとえば、ある特許ではリサイクル可能な樹脂を使用しており、これにより単一バッチのコストが 30% 削減されます。
連続フロー合成技術
マイクロリアクターまたは固定床リアクターを導入して、アミノ酸カップリングの連続生産を実現し、合成サイクルを短縮します。例えば、ある企業では、連続フロー技術により、1バッチ合成時間を72時間から24時間に短縮しました。
グリーンケミカルプロセス
環境汚染を減らすために、毒性の低い溶媒 (ジクロロメタンの代わりに酢酸エチルなど) と触媒 (酵素触媒カップリングなど) を使用します。たとえば、ある研究ではリパーゼ触媒カップリングを使用して溶媒の使用量を 50% 削減しました。
の化学合成イカティバント固相ペプチド合成技術は、非天然アミノ酸の正確な導入、切断条件の最適化、精製プロセスの革新に重点を置いています。{0}
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