Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. は、中国で最も経験豊富なイカチバントの製造業者および供給業者の 1 つです。ここで私たちの工場から販売される卸売バルク高品質イカチバントへようこそ。良いサービスとリーズナブルな価格が利用可能です。
イカティバントは、分子式 C59H89N19O13S と正確な分子量 1304.54 を持つ人工合成ペプチド薬です。この薬は、D-アルギニン (D-Arg)、チアゾール アラニン (Thi)、D-第三ロイシン (D-Tic)、オルニチン (Oic) などの複数の非天然アミノ酸を含む 18 個のアミノ酸で構成されています。その独特のアミノ酸配置により、アミノ酸を修飾して立体障害を導入し、標的受容体との結合特異性を高めるなど、特別な生物活性が付与されます。
製品フォーム
イカティバント COA
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| 分析証明書 | ||
| 化合物名 | イカティバント | |
| 学年 | 医薬品グレード | |
| CAS番号 | 130308-48-4 | |
| 量 | 78g | |
| 包装規格 | PE袋+アルミホイル袋 | |
| メーカー | 陝西省ブルームテック株式会社 | |
| ロット番号 | 202601090056 | |
| 製造業 | 2026 年 1 月 9 日 | |
| 経験値 | 2029 年 1 月 8 日 | |
| 構造 |
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| アイテム | エンタープライズ標準 | 分析結果 |
| 外観 | 白色または白色に近い粉末 | 適合 |
| 水分含有量 | 5.0%以下 | 0.32% |
| 乾燥減量 | 1.0%以下 | 0.17% |
| 重金属 | Pb 0.5ppm以下 | N.D. |
| として 0.5ppm以下 | N.D. | |
| Hg 0.5ppm以下 | N.D. | |
| Cd 0.5ppm以下 | N.D. | |
| 純度(HPLC) | 99.7%以上 | 99.8% |
| 単一の不純物 | <0.8% | 0.54% |
| 総微生物数 | 750cfu/g以下 | 90 |
| 大腸菌 | 2MPN/g以下 | N.D. |
| サルモネラ | N.D. | N.D. |
| エタノール（GCによる） | 5000ppm以下 | 500ppm |
| ストレージ | 密閉し、暗く乾燥した場所に2～8度以下で保管してください | |
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| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
10個のアミノ酸から構成される合成ペプチド（分子式：C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S、分子量：1304.5）であり、その構造中に5つの非天然アミノ酸（D-Tic、Hyp、Thiなど）を含み、これらの修飾により独特の生物活性を付与されています。そのアミノ酸配列は Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg、ここで:
D-Tic (D-2,3-ジアミノプロピオン酸) と Oic (オクタヒドロインドール-2-カルボン酸) は、立体障害と電荷分布を通じて受容体結合能力を最適化する非天然アミノ酸です。
Hyp (ヒドロキシプロリン) と Thi (チアゾール アラニン) は、水素結合と疎水性相互作用を通じて受容体に対する親和性を高めます。
Arg (アルギニン) 残基はブラジキニンの C- 末端構造を模倣し、B 2 受容体の酸性ポケットと塩橋を形成します。
三次構造: アミノ酸側鎖間の疎水性相互作用、イオン結合および水素結合を通じて特定の三次元構造に折り畳まれ、B 2 受容体の結合部位と高度に相補的になります。-その親和性 (Ki=0.798 nM) はブラジキニンの親和性 (Ki=0.3 nM) と類似しており、ブラジキニン リアーゼによる分解に耐えることができます。その有効性は、以前の拮抗薬（Hoe 140 など）よりも 2 ～ 3 倍高くなります。
イカティバントは合成の選択的ブラジキニン B2 受容体アンタゴニストであり、ペプチド-ベースの標的治療薬です。これは主に遺伝性血管浮腫（HAE）の急性発作に適応され、ブラジキニン-媒介の病理学的反応を制御するための特定の臨床薬としても機能します。その作用機序はブラジキニンシグナル伝達経路の正確な遮断にあり、HAE攻撃によって引き起こされる一連の病理学的損傷を根本的に阻害します。
遺伝性血管浮腫の中心的な病因は、患者における C1 エステラーゼ阻害剤の機能欠損または不十分な量に起因します。人体のカリクレイン-ブラジキニン経路の重要な調節因子として、この阻害剤の異常な機能は血漿カリクレインの過剰な活性化につながります。過剰活性化されたカリクレインは、高分子量キニノーゲンの切断を継続的に触媒して大量の活性型ブラジキニンを生成し、それによってさまざまな典型的な臨床症状を引き起こします。
強力な炎症性および血管作動性ペプチドとして、ブラジキニンは主に細胞膜上のブラジキニン B2 受容体に結合して活性化することによって生理学的および病理学的効果を発揮します。 B2 受容体は血管内皮細胞、気道平滑筋細胞、胃腸粘膜細胞、皮膚組織細胞に広く分布し、浮腫、痛み、炎症を媒介する中心的な標的として機能します。通常の生理学的条件下では、ブラジキニンによる B2 受容体の一時的な活性化は、血管調節や局所微小循環制御などの生理学的プロセスに関与します。しかし、急性 HAE 発作時には、過剰に蓄積したブラジキニンが持続的に B2 受容体を過剰活性化し、連鎖的な病理学的反応を引き起こします。
一方で、B2 受容体の活性化により血管内皮細胞間の隙間が広がり、毛細血管の透過性が著しく増加します。大量の血管内液が皮膚や粘膜の下の間質腔に浸出して、顔、四肢、咽頭、胃腸管などに局所的な浮腫が一般的に発生します。咽頭浮腫は気道閉塞を引き起こし、生命を脅かす可能性もあります。-一方、持続的な受容体の活性化は、局所炎症性メディエーターの穏やかな放出を刺激し、組織の膨張痛や灼熱感、さらには平滑筋のけいれんを誘発します。胃腸浮腫のある患者は、腹痛、吐き気、嘔吐、その他の不快感を引き起こすことがあります。
競合的 B2 受容体アンタゴニストとして、この製品はブラジキニンと高い構造相同性を共有します。内因性ブラジキニンよりもはるかに高い親和性で細胞膜上のブラジキニン B2 受容体に特異的に結合できます。結合すると、薬物は下流のシグナル伝達カスケードを活性化することなく受容体結合部位を占有し、それによって過剰な内因性ブラジキニンの受容体への結合と活性化を効果的にブロックし、ブラジキニン-媒介の病理学的カスケードを発生源で停止させます。この製品は B2 受容体に特異的に作用し、ブラジキニン B1 受容体に対して明らかな結合親和性を示しません。
B1 受容体は主に慢性炎症刺激後に発現が誘導され、急性 HAE 発作の進行には関与しないため、この薬剤は優れた標的選択性を特徴としており、オフターゲット効果を最小限に抑えます。-
投与後、この製品はブラジキニン-誘発の血管透過性亢進を急速に逆転させ、組織間質における継続的な体液浸出を停止させ、浮腫の進行を阻止すると同時に、平滑筋のけいれんや局所的な炎症性疼痛を緩和します。
臨床研究では、この薬が投与後数十分以内に異常なシグナル伝達経路をブロックし、確立された浮腫を徐々に解消し、急性発作の症状を迅速に軽減できることが実証されています。さらに、この製品は C1 エステラーゼ阻害剤の基本的な機能に影響を与えず、カリクレイン活性も阻害しません。体内の正常な血液凝固、線維素溶解、および基本的な微小循環調節を妨げることなく、下流の病理学的経路のみを標的にしてブロックします。急性 HAE 発作の中核となる病理学的関連を標的とする正確かつ安全な作用機序を備えたこの製品は、現在、急性 HAE 発症の対症療法における主要な臨床薬の 1 つです。
薬物動態
皮下注射は従来の臨床投与経路です。イカティバント。この経路は薬物の物理化学的特性と一致し、個人差の少ない安定した薬物動態プロファイルを提供し、成人患者の急性 HAE 発作に対する治療需要を満たします。-
この製品は、皮下注射後、非常に高い生物学的利用能で急速に吸収されます。 30 mg の標準用量を 1 回摂取した後、その絶対的なバイオアベイラビリティは 97% に達し、吸収損失はほとんどありません。血漿中濃度は投与後約 30 分でピークに達し、迅速な薬理効果が得られ、急性発作の緊急治療のニーズを満たします。-
この薬剤は生体内で中程度の分布量を持ち、平均定常状態分布量は 29.0±8.7 L です。皮膚や粘膜などの浮腫性病変に十分に浸透して、有効な局所薬剤濃度を維持できます。
その血漿タンパク質結合率は約 44% であり、中程度の結合能力を示しています。豊富な遊離薬物画分により安定した受容体拮抗作用が保証され、飽和タンパク質結合によって薬物の有効性が損なわれることはありません。
代謝に関しては、この生成物は肝臓のチトクロム P450 酵素系によって代謝されません。主に内因性プロテアーゼによって不活性な小分子代謝物に分解され、肝臓の薬物代謝酵素に関連する薬物-相互作用-が効果的に回避されます。この特徴により、基礎疾患を有し、併用療法が必要な患者に適しています。
この製品は、平均血漿クリアランスが 245±58 mL/min、排泄半減期が約 1.4±0.4 時間という、一貫した in vivo クリアランス プロファイルを示します。その代謝速度と排泄速度は安定しており、薬物蓄積のリスクがありません。腎臓は主要な排泄経路として機能します。薬物の 90% 以上が不活性代謝産物の形で尿中に排泄されますが、親化合物として腎臓を介して排泄されるのは 10% 未満です。
特別な集団の中で、高齢の患者は薬物クリアランスがわずかに低下し、薬物曝露がわずかに増加します。軽度から中等度の肝機能障害または腎機能障害のある患者には用量調整の必要はありませんが、重度の肝機能障害または腎機能障害のある患者には慎重な使用が推奨されます。全体として、この製品は良好な薬物動態安定性を備えています。
その化学合成には、樹脂キャリアの選択、アミノ酸カップリング、切断、精製などの主要なステップを含む固相ペプチド合成 (SPPS) 技術が必要です。{0}
1. 合成ルート設計: C-端から N-} 端まで段階的に延長
合成は、C-末端（カルボキシル末端）からN-末端（アミノ末端）までアミノ酸を1つずつ結合するペプチド合成の古典的な戦略-に従います。具体的な手順は次のとおりです。
樹脂キャリアの選択
一般的に使用される Wang 樹脂または HMP 樹脂は、その表面に活性なヒドロキシル基を含み、アミノ酸のカルボキシル基とエステル結合を形成してポリペプチド鎖の固相固定を実現します。{0}例えば、ある特許では置換度0.8mmol/gのFmoc Arg (NO ₂) - Wang樹脂を出発担体として使用し、エステル化反応により最初のアミノ酸（Fmoc Arg (NO ₂) - OH）を樹脂上に固定化しています。
Fmoc保護基の除去
樹脂を 20% ピペリジン/DMF 溶液で処理して、アミノ酸の N- 末端にある Fmoc 保護基を除去し、活性アミノ基を露出させます。例えば、合成プロセスでは「撹拌溶解反応」を10回繰り返してFmoc基を完全に除去する必要があります。
アミノ酸をひとつひとつカップリング
通常、カップリング試薬として HBTU/HOBt/DIPEA システムを使用して、保護されたアミノ酸を順番に結合します。例えばエチバント樹脂の合成では、イカティバントFmoc-Oic OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-Ser (tBu) - OH などを順次カップリングするには必要です。各カップリング後、カップリング効率が 99% 以上であることを確認するために、インデン ケトン法を使用して反応終点を検出する必要があります。
亀裂と脱保護
すべてのアミノ酸複合体が完成した後、側鎖保護基 (tBu、Pbf など) を除去しながら、トリフルオロ酢酸 (TFA) と溶解バッファーの混合物 (TFA/フェノール/TIS/水=95:2.5:0.5) を使用してペプチドを樹脂から切断しました。例えば、ある方法では、エチバントワン樹脂１３０．１ｇを１５度で３時間反応させ、分解後、純度５５．０％の粗生成物８０．２ｇが得られる。
2. キーテクノロジー：非天然アミノ酸の精密導入
この構造には複数の非天然アミノ酸が含まれており、その合成には次の技術的問題を解決する必要があります。
D-の紹介
D-Tic (オクタヒドロインドール-2-カルボン酸) は剛直な環状アミノ酸であり、その導入には特別なカップリング条件が必要です。たとえば、ある特許ではカップリングに Fmoc Ser (tBu) - D-Tic- OH ジペプチド フラグメントを使用しており、欠落ペプチド不純物 (des-D-Tic-etibant など) の生成を大幅に削減しています。
これが立体制御です
Thi (チアゾール アラニン) には硫黄原子が含まれており、ラセミ化する傾向があります。カップリング試薬 (DIC/HOBt など) と反応温度 (室温) を最適化することで、ラセミ不純物 (デルチバンなど) を 0.03% 未満に制御できます。
Arg 側鎖の保護
アルギニンの側鎖にはグアニジン基が含まれているため、Pbf または NO 2 基で保護する必要があります。たとえば、合成プロセスでは、Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp を最後のアミノ酸として使用すると、欠落したペプチド不純物（des-D-Arg-ertiban など）の生成を減らすことができます。
3. 最適化戦略: 収率と純度の向上
ジペプチドフラグメント戦略
隣接する 2 つのアミノ酸からジペプチド フラグメント (Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH、Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH など) を事前に合成すると、カップリング ステップでのペプチド不純物の欠落を減らすことができます。たとえば、ある方法では、ジペプチドフラグメントを使用することにより、総不純物含有量を 8.2% から 1.5% に削減します。
ひび割れ条件の最適化
分解溶液の組成（フェノールの割合を増やすなど）と反応時間を調整すると、粗生成物の純度を向上させることができます。たとえば、ある特許では、TFA/フェノール/TIS/水=92.5:2.5:2.5を含む分解溶液を使用して、粗生成物の純度を55.0%から81.7%に高めています。
精製プロセスの革新
2 ステップの逆相クロマトグラフィーを使用した精製:-: 最初のステップでは 0.1% TFA/水 アセトニトリルの勾配溶出を使用し、2 番目のステップでは 0.15% 酢酸アンモニウム溶液のアセトニトリル グラジエント溶出を使用して、99.5% を超える純度のエチバントが得られます。たとえば、ある方法では 2 段階の精製により収率が 55.2% から 75% に増加します。
4. 産業応用: コストと効率のバランス
樹脂の代替とリサイクル
低コストの樹脂キャリア（ポリスチレン ポリエチレン グリコール コポリマーなど）を開発すると、原材料コストを削減できます。{0}たとえば、ある特許ではリサイクル可能な樹脂を使用しており、これにより単一バッチのコストが 30% 削減されます。
連続フロー合成技術
マイクロリアクターまたは固定床リアクターを導入して、アミノ酸カップリングの連続生産を実現し、合成サイクルを短縮します。例えば、ある企業では、連続フロー技術により、1バッチ合成時間を72時間から24時間に短縮しました。
グリーンケミカルプロセス
環境汚染を減らすために、毒性の低い溶媒 (ジクロロメタンの代わりに酢酸エチルなど) と触媒 (酵素触媒カップリングなど) を使用します。たとえば、ある研究ではリパーゼ触媒カップリングを使用して溶媒の使用量を 50% 削減しました。
製品の化学合成には、非天然アミノ酸の正確な導入、切断条件の最適化、精製プロセスの革新に重点を置いた固相ペプチド合成技術が必要です。{0}
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