アンジオテンシンペプチド CAS 1407-47-2

アンジオテンシンペプチド、分子式C62H89N17O14、CAS 1407-47-2は、血圧、体液、電解質の恒常性の調節に重要な役割を果たす一連の生理活性ペプチドホルモンの総称です。通常、白色またはわずかに黄色がかった非晶質の粉末として現れます。この粉末は吸湿性に優れているため、湿気の多い環境では水分を吸収して固まってしまう場合があります。分子量は約 1046.2 ダルトン (Da) であり、これは 8 つのアミノ酸残基の構成と 2 つのジスルフィド結合の存在によるものです。正確な分子量は、アミノ酸の修飾または分解によりわずかに異なる場合があります。アンジオテンシンの具体的な種類には、アンジオテンシン I、アンジオテンシン II (アンジオテンシン II、Ang II と略記)、およびアンジオテンシン III が含まれます。これらの物理的特性は、分子構造の違いにより異なります。イオン性化合物であるアンジオテンシン II は、溶液中で一定の導電性を持っています。その導電率の大きさは、その解離度および溶液中のイオン濃度に依存します。導電率を測定することで、溶液中のアンジオテンシン II のイオン化の程度や解離状態を知ることができます。

アンジオテンシンペプチドアンジオテンシンとしても知られる、心血管系で重要な役割を果たす一連の生理活性ペプチドホルモンです。アンジオテンシンは主に、血圧調節、水分塩バランス、心血管リモデリングなどの生理学的プロセスに関与します。

1. 血圧調節

 

アンジオテンシンは、血圧調節、特に血圧恒常性の維持において重要な役割を果たします。アンジオテンシン II (Ang II) は、アンジオテンシン ファミリーの中で最も活性の高いメンバーであり、アンジオテンシン受容体 (AT1R) を活性化することによって作用します。 Ang II は血管平滑筋を収縮させ、末梢抵抗を増加させ、その結果血圧を上昇させる可能性があります。さらに、Ang II はアルドステロンの放出を刺激し、水分とナトリウムの滞留を引き起こし、高血圧をさらに上昇させる可能性があります。

2.水分塩分バランス

 

アンジオテンシンは、腎臓の機能を調節することにより水塩バランスを維持します。 Ang II は、腎近位尿細管におけるナトリウムイオンの再吸収を刺激し、尿中ナトリウム排泄を減少させ、低ナトリウム血症の発生を防ぐことができます。一方、Ang II は、抗利尿ホルモン (ADH) の放出を促進し、尿量を減らし、体液バランスをさらに維持することもできます。

3. 心血管リモデリング

 

アンジオテンシンは心血管リモデリングの過程でも重要な役割を果たします。高血圧やアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患の病理学的条件下では、アンジオトニシンは血管平滑筋細胞の増殖と移動を促進し、血管壁の肥厚と内腔の狭窄を引き起こす可能性があります。さらに、Ang II は心筋線維芽細胞の増殖とコラーゲン合成を刺激し、心筋線維化を促進し、心臓機能に影響を与える可能性があります。

4. 酸化ストレス

 

アンジオテンシンは酸化ストレスと密接に関係しています。 Ang II は活性酸素種 (ROS) の生成を刺激し、酸化ストレス応答の強化につながります。酸化ストレスは心血管損傷を悪化させるだけでなく、アテローム性動脈硬化や心不全などの多くの心血管疾患の発生や発症にも関与します。

5. オートファジー

 

近年の研究では、アンジオトニシンがオートファジーの調節にも関与していることが判明しました。オートファジーは細胞内の分解と回復のメカニズムであり、細胞の恒常性を維持するために非常に重要です。 Ang II は、mTOR シグナル伝達経路を活性化することでオートファジーを阻害し、細胞内タンパク質と臓器の蓄積を引き起こし、それによって心血管細胞の機能と生存に影響を与えます。

アンジオテンシン ペプチド、特にアンジオテンシン II (Ang II) は、心血管系で重要な役割を果たします。 Ang II は、既知の昇圧効果と水塩バランスの調節機能に加えて、細胞のオートファジーの調節にも関与しています。オートファジーは、損傷または過剰な細胞小器官やタンパク質を除去することで細胞の恒常性と正常な機能を維持する細胞内分解プロセスです。心血管系では、オートファジーは複雑かつ多面的な役割を果たしており、保護効果をもたらしたり、病理学的プロセスに関与したりする可能性があります。以下は、オートファジーの調節における Ang II の関与についての具体的な説明です。

オートファジーの基本概念と仕組み

 

オートファジーは高度に保存された細胞プロセスであり、細胞小器官、タンパク質、その他の細胞成分を二層膜構造内に封入してオートファゴソームを形成し、その後リソソームと融合して分解することが含まれます。このプロセスは、細胞の恒常性を維持し、外部圧力に対処し、細胞の生存を促進するために重要です。オートファジーの制御機構は複雑で、PI3K/Akt/mTOR 経路、AMPK 経路などの複数のシグナル伝達経路と分子機構が関与しています。

オートファジーを制御するAng IIの分子機構

 

Ang II は、AT1 受容体を介して NADPH オキシダーゼとミトコンドリアの KATP チャネルを活性化します
AT1 受容体に結合した後、Ang II は NADPH オキシダーゼを活性化し、活性酸素種 (ROS) を大量に生成します。 ROS は重要なシグナル伝達分子として、オートファジー経路を含むさまざまなシグナル伝達経路を活性化します。一方、Ang II はミトコンドリアの KATP チャネルを開くことで ROS 産生をさらに促進できます。これらの ROS はオートファジー関連遺伝子の発現を活性化し、オートファゴソームの形成と分解を促進します。

Ang IIはAkt/mTORシグナル伝達経路を通じてオートファジーを調節する

 

Ang IIはAkt/mTORシグナル伝達経路を通じてオートファジーを調節する
Akt はセリン/スレオニン キナーゼであり、プロテイン キナーゼ B としても知られ、さまざまな細胞プロセスで重要な役割を果たします。 Akt の活性化は、オートファジーの負の制御因子である mTOR の活性を阻害する可能性があります。 mTORが阻害されるとオートファジーが活性化します。ただし、Ang II は、AT1 受容体を介して Akt を活性化することにより、オートファジーを間接的に阻害できます。この効果は心血管系において両刃の剣の効果をもたらす可能性があります。一方で、オートファジーの阻害は細胞の生存に寄与する可能性があり、一方ではオートファジーの阻害が細胞の生存に寄与する可能性があります。-一方、過剰な阻害は細胞の損傷や機能障害を引き起こす可能性があります。

Ang IIはNOS活性に影響を与えることでオートファジーを調節する

 

一酸化窒素 (NO) は、さまざまな生理学的および病理学的プロセスに関与する重要なシグナル伝達分子です。 NO は、一酸化窒素合成酵素 (NOS) によって触媒されます。 Ang II は NOS の活性を阻害し、NO 生成の減少につながります。 NO の減少は、PI3K/Akt/mTOR 経路などのオートファジー関連シグナル伝達経路に影響を及ぼし、オートファジーを制御する可能性があります。さらに、NO はオートファゴソームの形成と分解に直接関与している可能性がありますが、この分野の研究はまだ詳しくありません。-

アテローム性動脈硬化におけるAng II誘導オートファジーの役割

 

アテローム性動脈硬化症は、心血管疾患の主要な病理学的基礎の 1 つです。多数の研究により、Ang II がアテローム性動脈硬化症の発生と進行に重要な役割を果たしていることが示されています。 Ang II は、大量の活性酸素種の放出を誘発し、内皮細胞に損傷を与え、炎症を誘発し、血管平滑筋細胞の遊走、増殖、アポトーシスを促進して、血管壁の構造的および機能的異常を引き起こします。このプロセス中に、Ang II によって誘導されるオートファジーは二重の効果をもたらす可能性があります。一方で、基本的/生理学的オートファジーは損傷した細胞小器官やタンパク質を除去し、血管壁細胞の恒常性と正常な機能を維持するのに役立ちます。一方、過剰なオートファジーは細胞死やプラークの不安定性につながり、アテローム性動脈硬化のプロセスを悪化させる可能性があります。

心筋虚血におけるオートファジーの調節における Ang II の役割{0}}

 

心筋虚血-再灌流障害は、心血管疾患における一般的な病理学的プロセスの 1 つです。心筋虚血中、酸素供給が不十分であると細胞損傷が起こります。再灌流中、酸素フリーラジカルの過剰な生成やカルシウム過負荷などのメカニズムにより、細胞損傷はさらに悪化します。このプロセス中、Ang II は Akt/mTOR シグナル伝達経路を活性化することでオートファジーを阻害します。これは心筋虚血再灌流傷害の軽減に役立つ可能性があります。-ただし、この効果は時間-と用量-に依存する可能性があります。虚血の初期段階では、オートファジーの阻害が細胞の生存に寄与する可能性があります。虚血または再灌流の後期段階では、過剰な阻害により細胞の損傷や機能障害が生じる可能性があります。

心房リモデリングにおけるオートファジーの調節におけるAng IIの役割

 

心房リモデリングは、心房細動などの不整脈疾患の重要な病理学的基礎の 1 つです。研究では、Ang II が心房線維芽細胞の ERK シグナル伝達経路を活性化することでオートファジーを制御し、コラーゲン分泌の増加を促進し、心臓間質でのコラーゲンの沈着の増加と心房リモデリングを引き起こすことが示されています。このプロセス中、Ang II 誘発オートファジーは、コラーゲンの合成と分解に影響を与えることにより、心房リモデリングの発生と進行に関与している可能性があります。さらに、オートファジーは心房線維芽細胞の増殖とアポトーシスに影響を与えることにより、心房リモデリングのプロセスを調節する可能性もあります。

効率の飛躍的向上 精度と安定性

 

高性能の統合ジョイントを採用した CRA シリーズは、テンポを 25% 向上させ、生産性を新たなピークに達することができます。振動抑制アルゴリズムがアップグレードされ、優れた手振れ防止効果を実現しています。フルパラメータの DH 補償アルゴリズムと TrueMotion アルゴリズムがサポートされています。また、絶対位置決め精度は、姿勢動作の変化下で 0.2 ～ 0.4 mm で、湾曲動作は正確で安定しています。

アンジオテンシンペプチドは、血圧、体液、電解質の恒常性の調節に重要な役割を果たす一連の生理活性ペプチドホルモンです。アンギオチンシンの実験室合成には、主にアミノ酸の縮合、ペプチド鎖の伸長、必要な保護基や活性化試薬の使用などの化学合成技術が含まれます。合成には通常、固相ペプチド合成(SPPS)または液相ペプチド合成(LPPS)-の方法が採用されます。これらの方法では、アミノ酸を徐々に追加することでペプチド鎖を構築できます。

1. 固相ペプチド合成 (SPPS)

固相ペプチド合成は、ペプチド鎖合成に一般的に使用される方法です。この方法では、固相支持体を使用してペプチド鎖の N 末端を固定し、アミノ酸残基を徐々に追加してペプチド鎖を延長します。-以下は、アンギオチンシン II (Ang II) の簡略化された合成ルートです。

ステップ 1: 出発アミノ酸の固定

出発アミノ酸 (L- バリンなど) のカルボキシル末端を、エステル結合を介して固体支持体 (ポリスチレン樹脂など) 上のヒドロキシル基に接続します。

化学式:

H₂N-CH(CH₃)-CH₂-COOH+R-OH → H₂N-CH(CH₃)-CH₂-COO-R+H₂O

ステップ2: アミノ酸の縮合

最初のアミノ酸のアミノ基を保護し（Boc 保護など）、次に 2 番目のアミノ酸（L- イソロイシンなど）を追加し、ペプチド結合を介して結合します。このステップでは通常、縮合剤 (DCC、DIC など) および触媒 (DMAP など) の使用が必要です。

化学式:

ボク-H₂N-CH(CH₃)-CH₂-COO-R+H₂N-CH(CH₃)-CH₂-COOH → ボック-H₂N-CH(CH₃)-CH₂-CONH-CH (CH₃)-CH₂-COO-R+H₂O

ステップ 3: 保護と溶出の除去

保護基 (Boc など) を除去し、固相支持体からペプチド鎖を溶出します。-このステップでは通常、酸またはアルカリの使用が必要です。

化学式:

ボク-H₂N-CH(CH₃)-CH₂-CONH-CH(CH₃)-CH₂-COO-R+HCl → H2N-CH(CH₃)-CH₂-CONH-CH(CH₃ -CH₂-COO-R+Boc Cl

ステップ 4: 続くアミノ酸縮合

完全なアンジオテンシン II が合成されるまで、残りのアミノ酸 (L- チロシン、L- プロリン、L- フェニルアラニンなど) を徐々に加えながら、2 番目と 3 番目のステップのプロセスを繰り返します。

ステップ 5: 最終生成物の精製と同定

HPLCなどの適切な精製方法で不純物を除去し、質量分析や核磁気共鳴などの手段で最終製品の構造と純度を確認します。

2. 液相ペプチド合成 (LPPS)

液相ペプチド合成は、溶液中で行われるペプチド鎖合成の方法です。固相ペプチド合成と比較すると、液相ペプチド合成では固相支持体が必要ありませんが、溶液中で徐々にペプチド鎖を構築します。-アンジオテンシン II の簡略化された合成ルートは次のとおりです。

ステップ 1: 出発アミノ酸の活性化

出発アミノ酸 (L- バリンなど) のカルボキシル基を活性化するには、通常、活性化試薬 (NHS、EDC など) の使用が必要です。

化学式:

H₂N-CH(CH₃)-CH₂-COOH+NHS+EDC → H₂N-CH(CH₃)-CH₂-CO-NHS+EDC · HCl

ステップ2: アミノ酸の縮合

活性化されたアミノ酸を 2 番目のアミノ酸 (L- イソロイシンなど) のアミノ基と反応させてペプチド結合を形成します。このステップは通常、穏やかな条件下で実行され、追加の触媒は必要ありません。

化学式:

H₂N-CH(CH₃)-CH₂-CO-NHS+H₂N-CH(CH₃)-CH₂-COOH → H₂N-CH(CH₃)-CH₂-CONH-CH(CH₃)-CH₂-COOH+NHS

ステップ 3: 続くアミノ酸縮合

完全なアンジオテンシン II が合成されるまで、残りのアミノ酸 (L- チロシン、L- プロリン、L- フェニルアラニンなど) を徐々に加えながら、2 番目のステップのプロセスを繰り返します。

ステップ 4: 最終生成物の精製と同定

固相ペプチド合成と同様に、適切な精製方法によって不純物が除去され、最終生成物の構造と純度が決まります。{0}アンジオテンシンペプチド質量分析、核磁気共鳴、その他の手段によって特定されます。

►「代替」RAAS 経路

プロレニン受容体 (PRR):

プロレニンとレニンに結合し、Ang II とは独立して RAAS シグナル伝達を増幅します。

糖尿病性腎症の治験ではアリスキレンが標的となっている。

(プロ)レニン受容体ブロッカー:

ハンドル領域ペプチド (HRP): PRR- 媒介シグナル伝達を阻害します。

► 腸内細菌叢とRAAS

短鎖脂肪酸（SCFA）:

腸内細菌によって生成される SCFA (酢酸塩など) は、腎臓内の ACE2 を上方制御し、RAAS バランスを調節します。

プロバイオティクス:

予備研究が示唆しているのは、乳酸菌種RAAS 調節により高血圧を軽減する可能性があります。

► ペプチド工学とドラッグデリバリー

ナノ粒子-媒介配信:

Ang-(1-7) をカプセル化するリポソームまたはポリマーは、心臓または腎臓への標的送達を改善します。

細胞透過性ペプチド（CPP）-:

Ang IV 類似体を CPP に結合させると、CNS 浸透が強化されます。

► RAAS 治療における精密医療

薬理ゲノミクス:

のバリエーションエースそしてAGTR1遺伝子は ACE 阻害剤および ARB に対する反応に影響を与えます。

リキッドバイオプシー:

血漿 Ang II/Ang{0}}(1-7) 比を測定することは、個別化された治療の指針となる可能性があります。

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