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パロノセトロンhclは、選択性が高く強力な第 2 世代 5- HT₃ 受容体アンタゴニストです。-その独特のイソキノリン環系と分子構造内のチアゾール骨格により、第一世代の薬剤よりも速度論的な利点が得られます。-この薬剤は、アロステリック制御機構を通じて 5-HT₃ 受容体に高い親和性で結合し、末梢迷走神経終末の興奮伝達をブロックするだけでなく、より重要なことに、延髄の嘔吐中枢の受容体活性化を直接阻害することができるため、中枢レベルと末梢レベルの両方で二重の制吐制御を達成できます。その最も重要な特徴は負の相乗効果です-。薬物が受容体サブユニットに結合すると、受容体全体の立体構造の変化が誘導され、隣接する部位への他のアゴニストの結合能力が大幅に低下します。この「職業ロックアウト」メカニズムにより、持続的かつ安定した制吐効果が保証されます。オンダンセトロンなどの短時間作用型薬剤と比較して、パロノセトロンの体内での排出半減期は約 40 時間であり、P 物質によって媒介される NK-1 神経経路に対して交差阻害作用を及ぼす可能性があります。-これにより、化学療法誘発性遅発性嘔吐に対する予防効果が特に顕著になります。単回 0.25mg の静脈内投与で、リスク期間 (急性期および遅発期) を通じて継続的に遮断効果を発揮することができ、薬力学と薬物動態のこの優れた統合により、催吐性の高い化学療法レジメンにおけるかけがえのない基礎的地位が確立されます。
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化学式 |
C19H25ClN2O |
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正確な質量 |
332 |
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分子量 |
333 |
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m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
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元素分析 |
C、68.56; H、7.57; Cl、10.65; N、8.42;ああ、4.81 |
パロノセトロン塩酸塩は、特異性の高い 5-HT3 (5-ヒドロキシトリプタミン 3) 受容体アンタゴニストとして、医療分野、特に化学療法誘発性悪心嘔吐 (CINV) の管理において優れた有効性を実証しています。その分子構造は、5-HT3 受容体にしっかりと結合してブロックするように巧妙に設計されています。この強力な親和性により、薬剤は非標的受容体との不必要な相互作用を回避しながら、5-HT (5-ヒドロキシトリプタミン) によって媒介される嘔吐反射を効果的に抑制できます。したがって、他の種類の受容体に対しては親和性がほとんどないか、極めて低い親和性しか示さないため、副作用のリスクが大幅に軽減されます。
5-HT3 受容体は人体で重要な役割を果たしており、主に延髄の嘔吐中枢や化学受容体ゾーン、末梢迷走神経終末など、嘔吐反射の制御を担う神経系の主要領域に分布しています。これらの領域は正常な生理学的機能を維持するために重要ですが、化学療法による吐き気や嘔吐の主な作用部位でもあります。
化学療法薬が体内に入ると、小腸のクロム親和性細胞を刺激して大量の 5-HT を放出します。これらの放出された 5-HT は、迷走神経の求心性線維上にある 5-HT3 受容体に結合し、一連の複雑な神経生理学的反応を活性化し、最終的に嘔吐反射の発生につながります。このプロセスは患者に大きな不快感をもたらすだけでなく、化学療法のコンプライアンスや有効性にも影響を与える可能性があります。
塩酸パロノセトロンは、強力かつ選択的な 5-HT3 受容体拮抗作用により、これらの受容体への 5-HT の結合を効果的に防止し、それによって嘔吐反射の開始と維持を阻害し、化学療法を受けている患者に効果的な制吐保護を提供します。さらに、塩酸パロノセトロンは副作用が少ないため、患者の生活の質の向上にも役立ち、化学療法コースをよりスムーズに完了できるようになります。
合成方法
ルート1
出発物質として 1,8-ナフタレンジカルボン酸無水物から塩酸パロノセトロンを合成する方法について簡単に説明します。
1,8-ナフタレンジカルボン酸無水物+H2→ 1,8-ナフタレンジカルボン酸
1,8-ナフタレンジカルボン酸無水物は、まずエタノールと水の混合溶液(v/v=3:2)中で希塩酸と反応します。適量のパラジウム（Pd/C）触媒を添加し、カーボン上に分散させた後、水素添加反応を行うことで、対応する1,8-ナフタレンジカルボン酸（NPA）が得られます。このステップは主に、無水物のカルボニル基をアルデヒドのカルボニル基に還元することを目的としています。
C12H8O4+NH3→ 1,8-ナフチル酢酸
工程1で得られたNPAをアンモニア水/イソプロパノール混合溶液に溶解し、高圧下で反応させると、対応するアミノ酸(NAP)が得られます。反応温度と時間の制御は、収率と生成物システムに大きな影響を与えます。
1,8-ナフチル酢酸+SOCl2→ 1,8-ナフチルアセチルクロリド
ステップ 2 で得られた NAP を亜硫酸塩素 (SOCl) と反応させます。2）対応する塩化スルホニル錯体を得る。このプロセス中、反応への影響を避けるために、水が反応系に入らないようにする必要があります。
1,8-ナフチルアセチルクロリド+C6H5チ=チ2→ フェニルメチレン N-スルホニル-N - (1-ナフチル) ホルムアミド
ステップ３で得られた塩化スルホニルをフェニルエチレンと縮合させて、対応するフェニルメチレンＮ｛｛１｝スルホニル｛｛２｝｝Ｎ｛｝３｝（１−ナフチル）ホルムアミド化合物を得る。
フェニルメチレン N-スルホニル-N - (1-ナフチル) ホルムアミド+NaOH → C19H25ClN2O
ステップ４で得られた化合物を水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）と反応させて求核付加反応および内部アシル化反応を起こし、塩酸パロノセトロンを得る。
ルート2
出発原料としてテトラヒドロナフタレンを使用するもので、具体的な手順は以下の通りです。
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
まず、テトラヒドロナフタレンは酸素により酸化反応を起こします。一般的に使用される酸化剤には、過硫酸アンモニウム (NH4) 2S2O8 または過硫酸カリウム K2S2O8 が含まれます。この反応により、対応するテトラヒドロナフタレンケトンが生成されます。
C10H10O+SOCl2→ テトラヒドロナフタレンスルホニルクロリド+HCl
ステップ 1 で得られたテトラヒドロナフタレンケトンと亜硫酸塩素 (SOCl2) を反応させ、適切な溶媒および条件下でスルホン化反応を実行して、対応するテトラヒドロナフタレンケトンスルホニルクロリド錯体を取得します。
テトラヒドロナフトンスルホニルクロリド+R-NH2→ テトラヒドロナフトンスルホンアミド R+HCl
工程2で得られたテトラヒドロナフタレンスルホニルクロリドと対応するアミン化合物とを縮合反応させる。この反応では、アミン化合物はパロノセトロンの前駆体分子または類似の構造を持つ化合物の一部である可能性があります。縮合反応は通常アルカリ条件下で行われ、一般的に使用される塩基には炭酸ナトリウム (Na2CO3) または重炭酸ナトリウム (NaHCO) が含まれます。3).
テトラヒドロナフタレンスルホンアミド-R+NaOH → C19H25ClN2お+な2それで3+H2O
ステップ 3 で得られた縮合生成物を、環化反応に水酸化ナトリウム (NaOH) または重炭酸ナトリウム (NaHCO3) 溶液を使用するなど、適切なアルカリ条件にさらします。この環化反応により、分子内で求核付加反応とエンドアシル化反応が起こり、最終的にはパロノセトロン塩酸塩.
毒物学研究
発がん性
CD-1 マウスの 104 週間の発がん性研究では、動物に 10、30、および 60 mg/kg/日の用量でパロノセトロンを経口投与し、その結果、パロノセトロンには発がん性がないことが示されました。最高実験用量によって生成されるパロノセトロンの全身曝露レベル（血漿 AUC）は、0.25 mg パロノセトロンの静脈内投与後のヒトに対する推奨曝露レベル（AUC=29.8ng.h/ml）の 150～289 倍です。 SDラットにおける104週間の発がん性研究では、雄および雌のラットに、それぞれ15、30、および60 mg/kg/日、および15、45、および90 mg/kg/日の用量でパロノセトロンを経口投与した。最高用量では、パロノセトロン全身曝露（血漿 AUC）が生じ、これは推奨されるヒト用量曝露の 137 ～ 308 倍でした。パロノセトロンの使用により、雄ラットでは良性副腎褐色細胞腫および良悪性混合褐色細胞腫の発生率が増加し、雄ラットでは膵島細胞腺腫、混合腺腫と肉腫、および下垂体腺腫の発生率が増加しましたが、雌ラットでは肝細胞腺腫と肉腫の発生が増加しました。甲状腺C細胞腺腫、混合腺腫、肉腫の発生率。
可変性
細菌エームズ試験、チャイニーズハムスター卵巣細胞変異原性試験、インビトロ肝細胞障害性DNA合成（UDS）試験、またはマウス小核試験により、パロノセトロンには変異原性毒性がないことが示されました。しかし、パロノセトロンにはチャイニーズハムスターの卵巣細胞の染色体異常があります。
生殖毒性
60mg/kg（体表面積に基づく人間の推奨静脈内用量の約1894倍）をラットに経口投与した場合、雄および雌のラットの生殖能力および生殖能力には影響を与えません。
パロノセトロン塩酸塩、セロトニン 5-HT3 受容体拮抗薬のクラスに属します。 5-HT3 受容体に対して高い有効性と親和性を示し、5-HT3A に対する IC50 値は 0.24 nM、pKi 値は 10.4 です。この薬剤は解離速度が遅く、インビトロおよびインビボの両方でサブスタンス P に対する 5-HT 誘発性の細胞応答の増強を効果的に阻害します。
CINVを予防するために成人には通常0.25 mgの用量で注射として投与され、化学療法開始の約30分前に30秒かけて静脈内投与されます。術後の悪心および嘔吐の場合は、麻酔導入の直前に、より低用量の 0.075 mg を 10 秒間かけて静脈内投与します。
保管は20-25度（68～77度F）の制御された温度で行う必要があります。短期間の移動の場合は、凍結を防ぎ、遮光しながら15～30度（59～86度F）の温度を許容します。
要約すれば、パロノセトロン塩酸塩は、化学療法に伴う吐き気や嘔吐を管理し、治療中の患者の生活の質を向上させるための効果的かつ重要な薬剤です。
塩酸パロノセトロンは、第 2 世代制吐薬に属する、選択性と親和性の高い 5- HT3 受容体拮抗薬です。 21 世紀初頭に登場して以来、化学療法による悪心嘔吐 (CINV) および術後悪心嘔吐 (PONV) を予防するための重要な薬剤となっています。-化学療法誘発性悪心嘔吐（CINV）は長い間、がん治療における主な副作用の 1 つであり、患者の生活の質と治療コンプライアンスに深刻な影響を与えてきました。 1980 年代後半から 1990 年代前半にかけて、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンなどの第一世代 5-HT3 受容体拮抗薬の開発の成功は、CINV の治療における重要な進歩をもたらしました。しかし、臨床現場では、第一世代の薬剤の明らかな限界が徐々に明らかになってきました。つまり、半減期が短く（通常 3 ～ 9 時間）、遅発性 CINV（化学療法後 24 時間から数日以内に起こる悪心および嘔吐）の治療における有効性が限られており、一部の患者では依然として突発的な嘔吐症状が発生する可能性があります。これらの欠点により、製薬業界は有効性がより長く持続し、受容体親和性がより高い新しい 5-HT3 受容体拮抗薬を求めるようになりました。これに関連して、スイスのヘルシン・ヘルスケア（現ヘルシン・グループ）は、新しい制吐薬の研究開発プログラムを開始した。同社は腫瘍支持療法に豊富な経験があり、より長い作用持続時間と強力な有効性を備えた新世代の 5-HT3 受容体拮抗薬を開発する臨床的価値を認識しています。この戦略的決定はパロノセトロンの発見に直接つながりました。
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