4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン CAS 1780-26-3

1. 降圧薬モキソニジンの主要中間体
モソニジンは、軽度から中等度の原発性高血圧症の治療に使用される選択的イミダゾリン I 1 受容体アゴニストです。その作用機序は、中枢神経系のイミダゾリン受容体を活性化し、交感神経系の活動を低下させ、血圧を下げる効果を達成することです。クロニジンなどの従来の中枢性降圧薬と比較して、モキソニジンのαアドレナリン受容体に対する親和性は極めて低いです。

その結果、口渇や眠気などの副作用が大幅に軽減され、臨床耐性が向上します。

モキソニジンの合成においてかけがえのない役割を果たします。具体的には、モキソニジンの分子骨格には 2-メチル-4,6-二置換ピリミジン環が含まれており、この骨格を構築するための出発物質となります。 2 つの塩素原子をメトキシ基とグアニジン基 (またはそれらの等価物) で選択的に置き換えることにより、モキソニジンの完全な分子構造を徐々に組み立てることができます。

産業界では、段階的な置換戦略が一般的に使用されています。まず、低温でナトリウム メトキシドによるモノメトキシル化を行って物質を取得し、次に高温でグアニジン塩を使用して 2 回目の求核置換を行って、最終的にモキソニジンのコア骨格を構築します。

2. 抗白血病薬ダサチニブのコア中間体
モキソニジンが従来の小分子薬におけるこの物質の応用を表すとすれば、ダサチニブは標的抗腫瘍薬におけるそのピーク位置を表します。{0}}

ダサチニブの分子構造では、2-メチル-4,6-二置換ピリミジン環がそのファーマコフォアの中心成分です。ピリミジン環はアミノ基を介してチアゾールピリミジン骨格に結合し、さらにアニリンフラグメントに結合して完全な薬物分子を形成します。生成物の 2 つの塩素原子は合成プロセス中に徐々に置換され、1 つは 2-アミノチアゾール フラグメントに、もう 1 つは置換アニリン フラグメントに置換され、最終的にダサチニブの活性分子が形成されます。

3. 抗がん剤開発のための普遍的なプラットフォーム分子-
上記の 2 つの薬物に加えて、これらは抗がん剤の開発において幅広いプラットフォーム価値を持っています。{0}}ピリミジン環自体は、多くの代謝性抗腫瘍薬 (5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビンなど) の中心骨格であり、複数置換ピリミジンを効率的に構築するための普遍的な戦略となります。-

医薬化学研究では、研究者は次のような二重反応サイトを利用できます。4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジンコンビナトリアルケミストリー法を通じてピリミジン化合物ライブラリーを迅速に構築します。

たとえば、最初に 4 位の 1 つのアミンを置換し、次に 6 位で別の求核試薬を使用することにより、抗腫瘍活性のハイスループット スクリーニングのために、異なる構造を持つ何百ものピリミジン誘導体を短時間で合成できます。-この「モジュール合成」戦略は、複数の製薬会社や研究機関で広く採用されており、新しい抗腫瘍リード化合物の発見プロセスを大幅に加速させています。-

4. 医薬中間体のその他の用途
モキソニジンとダサチニブに加えて、これらは以下を含むがこれらに限定されない他のさまざまな薬学的活性分子の合成にも使用されています。
抗菌中間体: さまざまな窒素含有複素環または芳香族アミンと結合させることで、広域スペクトルの抗菌活性を持つピリミジン化合物を構築できます。{{0}{1}

抗ウイルス薬中間体: ピリミジン環は、多くのヌクレオシド抗ウイルス薬 (ラミブジン、エンテカビルなど) の構造基盤であり、非ヌクレオシド抗ウイルス薬の合成ブロックとして使用できます。
中枢神経系薬物中間体: モキソニジン自体が中枢性降圧薬であることを考慮すると、そのピリミジン骨格は、鎮静剤、睡眠薬、抗うつ薬などの他のCNS活性分子の合成のためにも研究されています。

1. 殺菌剤アゾキシストロビン合成の前駆体
シンジェンタが開発したメトキシ アクリレート系殺菌剤であるアミスターは、世界で最も売れている殺菌剤の 1 つであり、年間売上高は 10 億ドルを超えています。{0}その作用機序は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体 III (シトクロム bc₁ 複合体) を阻害し、真菌のエネルギー供給を遮断し、広範囲の殺菌効果を達成することです。-アゾキシストロビンは子嚢菌、担子菌、半菌、卵菌に対して高い活性を持ち、小麦、米、大豆、ブドウ、野菜などの作物の病害防除に広く使用されています。

アゾキシストロビンの合成経路では、4,6-ジクロロピリミジン（構造的に非常によく似ています）4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン、2-位のみがメチルではなく水素である）が重要な出発物質です。実際の工業生産では、脱メチル化または構造類似体として直接関与することによって、同様の合成戦略を達成できます。最初に 1 つの塩素原子を 2-ヒドロキシベンゾニトリル フラグメントで置換し、次に他の塩素原子をメトキシアクリレート側鎖に変換し、最後にアゾキシストロビンまたはその類似体を取得します。

さらに重要なことは、その 2-メチル置換基により、合成にさらなる構造的多様性がもたらされることです。非置換の 4,6-ジクロロピリミジンと比較して、2-メチル誘導体は、異なる脂溶性と生物学的活性を持つアゾキシストロビン類似体を合成することができ、これは病原体耐性を克服し、殺菌スペクトルを拡大する上で非常に重要です。

2. 除草剤
この物質とその構造類似体 (4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン、CAS 6299-25-8 など) は、サリチル酸ピリミジン除草剤を合成するための重要な中間体です。

このタイプの除草剤はアセチル乳酸合成酵素（ALS）阻害剤に属し、分岐鎖アミノ酸の生合成を阻害することで雑草の成長を阻害し、広葉雑草やイネ科雑草に優れた防除効果をもたらします。{0}

具体的な合成経路としては、通常、これを原料として4位の選択的アミノ化またはアルコキシル化を行い、6位にサリチル酸フラグメントを導入して最終的に目的の除草剤分子を得る。 2-メチル基の存在は、分子の脂質水分配係数を調節することができ、それによって除草剤の葉面吸収および生体内伝導率に影響を与える。

3. その他の農薬中間体
さらに、以下の合成にも使用されます。
殺虫剤の中間体: ピリミジン環はネオニコチノイド系殺虫剤の重要な構造単位であり、新しい殺虫剤分子の構築に使用できます。
植物成長調節剤：特定の置換基を導入することにより、植物成長調節活性を有するピリミジン誘導体が得られます。
新しい種類の殺菌剤の研究開発：合成の重要な出発点であるピリミジン骨格に基づく新しいタイプの SDHI (コハク酸デヒドロゲナーゼ阻害剤) 殺菌剤の開発が活発に行われています。

1. 窒素含有リガンドと有機金属骨格 (MOF) の作製
近年、科学を作る分野での応用が出現しています。ピリミジン環上の 2 つの窒素原子は良好な配位能力を持ち、4 位と 6 位の塩素原子はさまざまな官能基で置換できるため、特定の配位構造と電子特性を備えた窒素-を含む配位子を構築できます。

このタイプのリガンドは、金属有機フレームワーク (MOF) の合成や共有結合性有機フレームワーク (COF) の製造に広く使用されています。たとえば、物質の 2 つの塩素原子をピリジンまたはフェニル基で置換すると、二座または多座の窒素-含有配位子が得られ、金属イオン (Zn 2 ⁺、Cu​​ 2 ⁺、Zr 4 など) と配位して、高い比表面積と調整可能な細孔構造を備えた MOF を形成できます。このタイプの材料は、ガス貯蔵 (H 2 、CO 2 )、触媒作用、センシング、および薬物送達における用途に大きな可能性を示しています。

2. 光電変換材料
ピリミジン化合物は、その電子欠乏特性と優れたπ共役能力により、有機光電子製造において独特の利点を持っています。スズキカップリング、スティルカップリング、その他の反応を通じて共役芳香族基を導入し、ドナーアクセプター（D-A）構造を備えた有機半導体を合成するための構成要素として使用できます。

これは、有機太陽電池（OSC）、有機発光ダイオード（OLED）、有機電界効果トランジスタ（OFET）などのデバイスに適用されます。-

4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン有機太陽電池の分野では、ピリミジンベースの受容体の作製が、その高い電子親和力と優れた分子スタッキング特性により、従来のフラーレン受容体に代わる潜在的な候補と考えられていることは言及する価値があります。生成物のジクロロ部位は、さまざまな共役側鎖を導入するための柔軟な合成プラットフォームを提供します。

3. 蛍光プローブおよび生物学的イメージング試薬
フルオレセイン、ローダミン、BODIPYなどの蛍光色素と結合させることで、ピリミジン認識機能を有する蛍光プローブを作製することができます。このタイプのプローブは、細胞内核酸検出、酵素活性モニタリング、薬物スクリーニングなどの生物医学研究に使用できます。 2-メチル基の存在は、プローブの細胞膜透過性と代謝安定性の向上に役立ちます。