コルヒチン粉末 CAS 64-86-8

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コルヒチン粉末、白色の結晶性固体、または無色から淡黄色の結晶、室温で固体。これは、化学式 C22H25NO6、CAS 64-86-8、相対分子量 399.44 を持つ苦くて毒性の高い天然アルカロイドです。コルヒチンは水への溶解度が低く、水100ml中に0.5gしか含まれません。ただし、アルコール、エタノール、クロロホルムなどの有機溶媒には溶けやすく、溶液中の他の化合物と反応して新しい化合物を形成する可能性があります。非常に安定した分子なので、自然界の他の要因の影響を受けにくいです。また、明らかな磁気的および電気的特性もありません。また、細胞骨格タンパク質の形成において重要な役割を果たすことができるなど、いくつかの特別な物理的特性も備えています。コルヒチンは DNA 二本鎖に挿入することもでき、それによってそのトポロジーや構造に影響を与え、DNA 複製や細胞分裂のプロセスを妨害します。これは、抗癌、抗痛風、抗炎症、免疫抑制などのさまざまな薬理作用を持つアルカロイドです。-コルヒコ科の植物コルチカム・オータムナーレから作られます。これは、抗癌、抗痛風、抗炎症、免疫抑制などの複数の薬理活性を持つアルカロイドであり、医学、生命科学、農業で広く使用されています。

コルヒチン粉末さまざまな薬理効果がありますが、特定の有毒な副作用も伴い、他の効果も示します。

1. 抗炎症作用

 

抗痛風関節炎：痛風関節炎の治療に効果的な薬で、痛みを軽減し、炎症を軽減します。その作用機序には、IL-6、IL-1、TNF-などのサイトカインのレベルの低下、炎症性細胞浸潤の軽減、尿酸ナトリウム誘発性関節炎の阻害が含まれます。
抗膵炎：急性膵炎のラットの炎症反応を軽減し、微小循環を改善し、膵臓および肺組織の酸化ストレス生成物を減少させ、活性酸素種の生成を減少させることができます。

 

抗肝炎：中毒性肝炎のマウスの肝細胞を修復し、肝機能を改善し、初期の肝硬変を治療します。その作用機序には、コラゲナーゼ活性の刺激、コラーゲン分解の促進、血清ビリルビンレベルの低下が含まれます。

抗肺炎: 臨床抗炎症薬として、好中球機能の阻害、NLRP3 インフラマソーム活性化の阻害、細胞ピロトーシスの遅延、およびその他の経路により、サイトカインストームを軽減し、新型コロナウイルス感染症患者の死亡率を低下させることができます。{0}

2. 心血管系の保護効果

 

狭心症の治療: 低用量のコルヒチンは血清中の hs CRP、IL-6、およびアンジオテンシン II のレベルを低下させ、急性痛風を伴う狭心症を効果的に治療します。
心筋線維症の治療:OPN、TGF- 1、PAI-1、免疫グロブリンなどの炎症因子のレベルを低下させ、原発性高血圧や高尿酸血症の患者の心筋線維化を遅らせることができます。
心房組織の保護：特発性心房細動におけるアセチルコリン依存性カリウムチャネル遺伝子（Kir 3.4）のmRNAレベルを低下させ、心房筋組織の炎症反応を低下させることで、無菌性心膜炎のウサギモデルにおける急速な心房性不整脈の発生を軽減する可能性があります。

 

心筋梗塞の治療：尿酸値を下げ、炎症因子を改善することにより、急性心筋梗塞に治療効果をもたらします。
心不全と冠状動脈性心疾患の治療: インターロイキン-18 とインターロイキン-1 の生成を減少させることができ、長期使用により冠状動脈性心疾患の発生率を低下させることができます。この物質を低用量で摂取すると、急性冠症候群における炎症と内皮機能が改善され、心血管系の有害事象の発生率が減少します。

3. 抗増殖作用

 

線維芽細胞の増殖の阻害: 甲状腺関連眼症の増殖は細胞周期を抑制することで阻害でき、RF 細胞の増殖はヒト腎線維芽細胞由来の TGF - の分泌を抑制することで阻害できる可能性があります。
癌細胞増殖の阻害: コルヒチンから合成された一連の誘導体は、ヒト骨髄性白血病細胞株 K562 に対して顕著な抗増殖活性を示します。コルヒチン粉末軟膏と Zhenguang 81 は乳がんや皮膚がんの治療にも使用されています。コルヒチンマイクロスフェアはヒト乳がん細胞に対して毒性があり、その増殖を阻害する可能性があります。

 

コルヒチン部位阻害剤は、P- 糖タンパク質の mRNA およびタンパク質の発現を阻害することができ、抗腫瘍細胞において多剤耐性を示します。-また、パクリタキセル耐性ヒト肺がん細胞の細胞周期を阻害することで、A549/タキソール細胞のMDR効果を克服することもできます。

神経膠腫細胞増殖の阻害：特定の用量範囲内で、肝細胞のアポトーシスを阻害して、ウェスターマニ肺吸虫による肝損傷を軽減することができ、アポトーシスの阻害は薬剤の用量と正の相関があります。マウス神経膠腫細胞 (G422) の増殖を阻害する能力は薬物濃度と正の相関があり、C6 神経膠腫細胞の増殖を有意に阻害します。

4. 生物学的影響

 

紡錘体繊維の形成を阻害し、すでに形成されている紡錘体繊維を崩壊させ、紡錘体の形成を抑制します。具体的な仕組みは以下の通りです。
(1) 化学構造の C- 環が微小管タンパク質に結合し、紡錘体の機能を妨げます。紡錘体は微小管タンパク質から組み立てられており、細胞分裂中に染色体を極に均等に分配するために必要な構造です。微小管は、アルファ微小管タンパク質とベータ微小管タンパク質のヘテロ二量体と少量の微小管結合タンパク質から構成される準安定な動的構造です。コルヒチンの化学構造の C- 環は、チューブリンのアミノ酸残基 1-46 および 214-241 と架橋-されています。コルヒチンのサブユニットが微小管の端に組み立てられると、他の微小管サブユニットがその位置に組み立てられにくくなり、その結果、微小管の重合が阻害され、微小管形成が妨害され、紡錘体の形成が阻害され、細胞の有糸分裂が抑制されます。

 

(2)微小管タンパク質の解重合を促進する微小管解重合剤でもあります。有糸分裂中の細胞にコルヒチンが接触すると、コルヒチンはチューブリンの上記特定の局在点に結合し、チューブリンが形成する二量体構造を破壊し、本来の微小管の脱重合を引き起こし、細胞は紡錘体フィラメントを正常に形成できなくなり、たとえ姉妹染色分体を分離できても細胞の両極に引き寄せることができず、染色体の数が2倍になります。
その機能は可逆的です。コルヒチンは生体内で代謝・分解されると効果がなくなり、微小管や紡錘体線維の形成を阻害しなくなるため、細胞は分裂を続けることができます。

のソースコルヒチン粉末量が限られており、含有量も少ないため、人々は一連の合成方法を模索してきました。

1.集計方法

• フリッチュ-ビュッテンベルク-ヴィーチェル再配列法

Fritsch-Buttenberg-Wiechell 転位法は、コルヒチンの最も初期の合成法の 1 つです。その反応手順は次のとおりです。

出発物質: N-アセチル-N-フェニル- -ブロモアセトアミド (1)

(1) 1 は塩基触媒作用により脱アセチル化され、メチレンフェノール-N-ベンゾイルビニルアミン(2)が生成されます。

(2) K2CO3 触媒による 2 と N- ベンゾイル -D- アラニン メチル エステル (3) のマンニッヒ反応により、シェプフ酸 (4) が生成されます。

(3) 4 は脱水反応によりアクリル酸 N- アセチル-3-ブロモベンゾイルメチル (5) を生成し、加熱とラブマン転位による転位反応を経てコルヒチン (6) を生成します。

この方法の主な利点は、反応ステップが少ないことですが、重要な中間体を形成するには多段階の反応が必要であり、操作が煩雑で、生成物の収率が低いことです。{0}

• トロスト合成法

トロスト合成法はオレフィン合成をベースとした総合的な方法であり、その反応工程は以下のとおりです。

原材料: -ジメチルアミノアクリレート (7)

(1) 7 は Pd(0) によって触媒される半-付加反応を受けて 8 を生成します。

(2) 8 がアミドアニオンと化学反応を起こして 9 が生成されます。

(3) 9 はノナフルオロビフェノール クロムによって触媒される不斉環化反応を受けて 10 を生成します。

(4) 10 は脱保護および HBr- 触媒による水素化を受けてコルヒチン (6) が生成されます。

この方法の利点は、反応ステップが少なく、中間体の合成が容易で、生成物の収率が高く、応用範囲が広いことですが、より高い技術要件が必要です。

• ライムグルーバー-バッチョ法

Leimgruber-Batcho 法は、2,3,4,6-テトラメトキシベンゾフェノンを出発原料とするトータル法の一種で、その反応手順は次のとおりです。

出発物質: 2,3,4,6-テトラメトキシベンゾフェノン (11)

(1) 11 がエーテル化反応して 12 が生成されます。

(2) 12 は o- 亜リン酸アシル化反応を受けて 13 を生成します。

(3) 13 は脱水反応により 14 を生成します。

(4) 14 はシェプフ酸反応を受けてコルヒチン (6) を生成します。

この方法の利点は、中間体の合成が容易であり、反応工程が少なく、操作が簡単であることであるが、生成物の収率が低い。

2. 半合成法-

一般的な方法に加えて、コルヒチンの合成に使用できるいくつかの半合成方法があります。-これらの方法は主に天然のコルヒチン骨格を利用して、化学修飾または生体内変換を通じてコルヒチン類似体を生成します。

• 脱メチル化法

脱メチル化法は、天然のコルヒチン骨格を使用した半合成法です。{0}その反応手順は次のとおりです。

成分: 天然コルヒチン (15)

(1) 15 は臭化メチルおよび KOH と反応して 16 を形成します。

(2) 16 はキノイドメタセシスにより 17 を生成します。

(3) 17 は脱水反応により 18 を生成します。

(4) 18 は適切な保護および脱保護反応を受けてコルヒチン (6) を生成します。

この方法の利点は、半合成法で操作が比較的簡単で、天然のコルヒチンを原料として使用できることですが、工程が多く、製品の収率が高くないことです。

• 生体触媒法

生体触媒法とは、微生物にコルヒチン骨格を導入し、代謝酵素の働きによりコルヒチン類似体の合成を実現する方法です。この方法の利点は、生成物の多様性と立体選択性が高く、自然の生体内変換を利用し、環境に優しいことです。

たとえば、ある研究では、ピキア パストリスで発現される O- デメチラーゼ酵素が天然コルヒチンのメトキシ基をヒドロキシル基に変換し、ヒドロキシル化コルヒチン誘導体を生成できることが示されました。

結論として、コルヒチンには全合成法や半合成法など、さまざまな合成法があります。-その中でも和法はマンニッヒ反応、ラブロック・ロス反応などの重要な有機合成反応を多く含んでおり、理論的・実用的意義が高い。半合成法は、天然コルヒチンを出発物質として使用して、以下の合成を実現します。コルヒチン粉末化学修飾または生物変換を通じて類似体を生成するため、操作が簡単で製品の多様性が高いという利点があります。一般に、最適な合成効果を達成するために、特定の状況に応じてさまざまな合成方法を選択できます。

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