バクロフェンパウダー CAS 1134-47-0

パラ-クロロベンズアルデヒド105g(0.75mol)、脱イオン水400ml、アセト酢酸エチル137g(1.05mol)を15~20度で撹拌し、リン酸水素二アンモニウム13.2g(0.1mol)を水溶液132mlにゆっくり滴下し、滴下後5時間撹拌した。保温し、濾過し、固体を適量の水で洗浄し、４５〜５５度で４時間乾燥して、白色固体の中間体ＩＩを得た。これを次のステップで直接使用する。

中間体IIと水酸化カリウムの水溶液420ml(30N)を85~90度で2時間撹拌して加水分解反応させ、薄層同定反応(展開剤:酢酸エチル-石油エーテル=2:3)の終点を同定する。反応が完了した後、室温まで冷却し、ジクロロメタン 10 ml と脱イオン水 500 ml を加え、20 分間撹拌し、層状に置きます。有機層はリサイクルのために廃棄されます。水層を６Ｍ塩酸でｐＨ１～２に調整し、濾過する。固体を適量の水で洗浄し、真空下、５５〜６０度で５時間乾燥することにより、１５７ｇの白色固体中間体ＩＩＩが得られた。収率｛｛２２｝｝％、融点：１６６．５〜１６７．３度、

1H-NMR(500MHz、CDCl3/TMS、ppm): δ 12.09 (s、1H)、7.27-7.48 (m、4H)、3.31-3.54 (m、1H)、2.47-2.74(m、4H)。

中間体III 150g(0.618mol)と尿素44.6g(0.742mol)を130〜140度で11時間撹拌し、反応の終点をTLC(展開剤:酢酸エチル-メタノール=5:3)により同定した。反応終了後、反応が完了し、室温まで冷却し、固化し、固形物を適量の水で洗浄し、トルエンで再結晶させ、真空下で５５〜６０度で５時間乾燥させた。１３０ｇの白色固体の中間体IIIが収率９４．２％で得られた。融点：１６０．１〜１６１．２度、１Ｈ｛｛１９｝｝ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ、ｐｐｍ）：δ６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、３．２４〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４９（ｍ、４Ｈ）。

中間体IV 120g(0.537mol)と水酸化ナトリウム水溶液600ml(15N)を65~70度で1.5時間撹拌して加水分解反応させ、薄層同定反応(展開剤:酢酸エチル-メタノール=3:1)の終点を同定する。反応が完了した後、反応物を室温まで冷却し、５００ｍｌのトルエンおよび７００ｍｌの脱イオン水を加え、２０分間撹拌し、次いで層状に置く。有機層を廃棄してリサイクルし、水層のpHを濃塩酸で2〜3に調整し、濾過し、固体を適量の水で洗浄し、55〜60度の真空下で5時間乾燥して、116gの白色固体の中間体Vを得る。収率89.5%、融点：170.0〜170.9度、1H-NMR (500MHz、CDCl3/TMS、ppm): δ 6.03 (s、2H)、7.46-7.66 (m、4H)、3.31-3.52 (m、1H)、2.51-2.65(m、4H)。

中間体V 110g(0.455mol)、スルファミン酸ナトリウム3.6g(0.03mol)、新たに調製した次亜臭素酸ナトリウム溶液60ml(9%～12%)を- 5～0℃で1.5時間撹拌し、ゆっくりと20～30℃まで加熱し、20分間撹拌し、その後、再度50～55℃まで加熱し、この温度に保ち、撹拌する。 20分間放置し、薄層同定反応の終点-（展開剤：n-ブタノール-氷酢酸-水（4:1:1）、反応終了後、室温まで冷却し、濃塩酸でpHを6〜7に調整、5時間静置後、遠心分離し、粗生成物を再結晶させた。イソプロパノール-水(1:4)を加え、真空下55〜60度で6時間乾燥させ、臨床使用に適合する白色固体バクロフェン77.2gを得た。バクロフェン粉末収率79.4%、mp:206.1~207.4度、HPLC含量99.6%、1H-NMR(500MHz、CDCl3/TMS、ppm):δ:8.56(s,1H,CO2H)、7.37-7.24(m,4H)、3.32-3.28 (m,1H)、3.26 (dd,J=15.8, 7.5Hz,1H)、3.1/5 (dd, J=15.8,12Hz,1H)、2.66 (dd, J=12.8,8.3Hz,1H)、2.55 (dd,J=12.8,9Hz,1H)、MS:m/z (M+)214。