テドゥグルチドは、腸管そのものを標的として治療する合成ペプチド薬です。これは、天然のヒト腸内グルカゴン-様ペプチド-2 (GLP-2) の生理学的機能を模倣して強化し、腸機能不全患者に対する「受動的な栄養サポート」から「能動的な機能回復」へのパラダイム シフトを表します。本剤は、腸上皮細胞上のGLP-2受容体を的確に活性化し、腸粘膜絨毛の増殖、陰窩の深化、血流の改善を系統的に促進することにより、腸の有効吸収面積を大幅に拡大し、消化管通過時間を遅らせ、水分や栄養素の吸収能力を高めます。完全非経口栄養に依存している短腸症候群などの重度の腸の不適応患者にとって、テドゥグルチドの核となる価値は、腸の自律的な生理学的機能を徐々に回復させる能力にあり、生涯にわたる静脈内栄養への依存を軽減または排除し、それに伴う肝損傷、感染症、血栓症のリスクを軽減することを目指しています。これは代替療法であるだけでなく、腸の完全性を回復し、長期予後と生活の質を改善することを目的とした再生治療戦略でもあります。
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カスタマイズされたボトルキャップとコルク:
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テドゥグルチドは、短腸症候群 (SBS) の治療において顕著な有効性を示しています。この薬の主要な作用機序、臨床効果、および政策サポートは次のとおりです。
主要な作用機序: 腸の代償を促進し、吸収機能を強化します。
テドゥグルチドは、SBS での使用が承認された世界初の GLP-2 類似体です。天然の GLP-2 の効果を模倣して腸細胞表面の受容体を活性化し、次の重要な生理学的反応を引き起こします。
腸粘膜の成長を促進する
陰窩細胞の増殖を刺激し、絨毛の高さと粘膜の厚さを増加させ、それによって腸の吸収領域を拡大します。
胃酸の分泌を抑制する
胃酸による腸粘膜への刺激を軽減し、腸のバリア機能を守ります。
腸の蠕動運動を調節する
腸内容物の通過速度を遅くし、栄養素の接触時間を長くし、吸収効率を高めます。
血管新生を促進する
腸の血流を促進し、栄養素の輸送条件を改善します。
これらのメカニズムは連携して、SBS 患者が腸の自律機能を回復し、非経口栄養（PN）への依存を軽減するのを助けます。
臨床効果: PN の必要性が大幅に減少し、生活の質が向上します。
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複数の臨床試験で、SBS の治療におけるテドゥグルチドの有効性が検証されています。
成人患者:
24 週間の治療: 患者の 63% で 1 週間あたりの PN 摂取量が 20% 以上減少しました。患者の 39% は、週に 3 日以上 PN/非経口注射を中止することができました。
30 か月の治療: 患者の 33% が PN 依存性を完全に解消し、患者の 90% 以上で PN 摂取量が 20% 以上減少しました。
小児患者:
24週間の治療: 12%の小児がPN依存症を完全に解消し、69%の小児がPN摂取量を20%以上減少させた。実験グループの子供に対する 1 日の平均 PN 注入時間は 3 時間減少し、ベースラインと比較して 42% 減少しました。
ケーススタディ: テドゥグルチド治療を受けた 4- 歳の SBS 児は、毎日の点滴量が 50% 減少し、体重が 20.4 キログラム増加し、身長が 2 センチメートル成長し、精神状態が大幅に改善され、普通に勉強して古代の詩を暗唱できるようになり、生活の質が大幅に改善されました。
政策支援：実施を加速し、国内の治療ギャップを埋める
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国際的な認知度:テドゥグルチドは、ヨーロッパ、アメリカ、日本などの国や地域で1歳以上のSBS患者の治療薬として承認されており、日本でも生後4か月以上の小児への使用が承認されています。
国内での躍進:
パイロットプロジェクト：海南ボアオ楽城国際医療観光パイロットゾーンの政策に基づいて、テドゥグルチドは2023年5月に中国で最初の臨床応用を完了し、複数のSBS患者に利益をもたらしました。
正式承認：2024年2月、中国国家医療製品総局（NMPA）は、SBSの成人および1歳以上の小児に対するテドゥグルチドの使用を承認し、中国初のSBS治療薬となった。
退院時の薬剤携行方針：評価後、患者はボアオから最大12週間分の薬剤を持ち出し、元の治療施設で治療を継続できるため、治療の利便性が大幅に向上します。
安全性と忍容性: 全体的に良好ですが、定期的なモニタリングが必要です
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一般的な副作用:吐き気、頭痛、腹痛、上気道感染症が含まれますが、ほとんどは軽度から中等度で忍容可能です。
長期的なリスク:-腸腫瘍マーカーの定期的なモニタリング（GLP-2類似体による細胞増殖刺激の可能性のため）ですが、現在の臨床データでは腫瘍発生率の有意な増加は示されていません。
特別な集団:小児患者は、投薬の安全性を確保するために、成長と発達の指標を注意深く監視する必要があります。
テドゥグルチドは、複数の生理学的および生化学的機能を持つ重要な生理活性物質です。研究室では、チグルチドはさまざまな方法で合成できます。以下は一般的に使用される合成方法の 1 つです。
化学式:
(式1)C5H9いいえ4+C3H10N2.HCl → - グルタモイルプロパンジアミン塩酸塩
(式2) - グルタモイルプロパンジアミン塩酸塩+C14H10O3→ チドゥルチドの親化合物
(式3) チズルチド+Hの親化合物4N2→ チドゥルチドのシステイン誘導体
（式４）チズルチドのシステイン誘導体＋ＨＣｌ → チズルチドのチオアミノ酸誘導体
(式5) チズルチド+BrCNのチオアミノ酸誘導体 → チズルチド
出発物質と試薬
出発物質: L-グルタミン酸、マロンジアミン塩酸塩、無水安息香酸など。
合成手順
(1) L-グルタミン酸とプロピレンジアミン塩酸塩を混合し、触媒として濃硫酸を加えて加熱還流する。このプロセス中に、L- グルタミン酸は縮合反応を受け、中間生成物 - グルタモイル プロパンジアミン塩酸塩 (式 1) が生成されます。
(2) 中間生成物の生成- グルタミルプロピレンジアミン塩酸塩と無水安息香酸を混合し、触媒としてトリエチルアミンを加えて加熱還流します。このプロセス中に、中間生成物は無水安息香酸とのエステル化反応を受けて、ジデルプチンの親化合物（式２）を生成する。
（３）生成したチルルチドの親化合物とヒドラジン水和物を混合し、触媒としてトリエチルアミンを加えて加熱還流する。このプロセス中に、親化合物はヒドラジン水和物による還元反応を受けて、チグロチドのシステイン誘導体（式 3）が生成されます。
（４）生成したチルルチドのシステイン誘導体を塩化水素ガスと混合し、加熱還流状態にする。この過程で、システイン誘導体は塩化水素ガスとの置換反応を受けて、ジデルプチンのチオアミノ酸誘導体（式４）が生成される。
（５）生成したチルルチドのチオアミノ酸誘導体と臭化シアンを混合し、加熱還流する。この過程で、チオアミノ酸誘導体は臭化シアンとの置換反応を受けてチルルチド（式５）を生成する。
以上がチグルチドの一般的な化学合成法である。この方法では、反応条件（温度、pH値、反応時間など）を制御して、生成物の純度や収率を確保する必要があります。テドゥグルチド.
テドロシドの調製
1220g（2mol）のFmoc His（Trt）- OHおよび230g（2mol）のHOSuを10Lの三口ガラス反応フラスコに加え、4000mlのDMFに30分間溶解し、次いで412gのDICを加え、室温で2時間撹拌する。最後に、Gly OBzl 402g (2mol) を加えます。 ＨＣｌと３００ｍｌ（２モル）のトリエチルアミンを加え、１０時間反応させて反応を完了させ、Ｆｍｏｃ Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）｛｛１７｝｝Ｇｌｙを合成する。 OBzL で保護されたジペプチド。反応液の10倍量を用いて沈殿させ、沈殿を濾取し、多量の水で洗浄し、減圧乾燥する。検査合格後の固体を５０％エタノール水溶液に溶解し、５％Ｐｄ／ｃを５０ｇ加え、１６時間接触水素添加を行ってエタノール濃縮を完了した。濾過した生成物を減圧下で乾燥させて、最終生成物として６４４．２ｇのＦｍｏｃ Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）｛｛２８｝｝Ｇｌｙ ＯＨを収率４７．６％で得た。
422g（2mol）のFmoc Asp（OtBu）- OHおよび230g（2mol）のHOSuを10Lの三口ガラス反応フラスコに加え、4000mlのDMFに30分間溶解し、次いで412gのDICを加え、室温で2時間撹拌する。最後に、Gly OBzl 402g (2mol) を加えます。 ＨＣｌおよび３００ｍｌ（２モル）のトリエチルアミンを加え、１０時間反応させて、Ｆｍｏｃ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）｛｛１７｝｝Ｇｌｙの縮合合成を完了する。 OBzL で保護されたジペプチド。反応液の10倍量を用いて沈殿させ、沈殿を濾取し、多量の水で洗浄し、減圧乾燥する。検査合格後の固体を５０％エタノール水溶液に溶解し、５％Ｐｄ／ｃを５０ｇ加え、１６時間接触水素添加を行ってエタノール濃縮を完了した。濾過した生成物を減圧下で乾燥させて、最終生成物４０２．１ｇのＦｍｏｃ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）｛｛２８｝｝Ｇｌｙ ＯＨを収率４２．９％で得た。分子量:468
置換値 0.6 mmol/g の 2-Cl Trt Cl 樹脂 500 g を取り、DMF 膨潤樹脂を添加します。 ０．６モルのＦｍｏｃ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）を取り、適量のＤＭＦに溶解し、上記の樹脂に添加し、均一に撹拌した後、１．２モルのＤＩＥＡを添加し、撹拌して３時間反応させ、反応溶液を除去し、ＤＭＦで３回洗浄し、ＤＣＭで３回洗浄して、置換値０．４６ｍｍｏｌ／ｇを有するＦｍｏｃ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－２－Ｃｌ Ｔｒｔ樹脂を得る。
置換値 0.5 mmol/g の Wang 樹脂 500 g を取り、DMF 膨潤樹脂を添加します。 0.5molのFmoc Asp (OtBu)を取り、適量のDMFに溶解し、上記の樹脂に加えます。均一に撹拌した後、1.0molのDIC、0.4molのHOBt、および0.04molの4-N,N-ジメチルピリジンを加えます。反応物を６時間撹拌し、反応溶液を除去し、ＤＭＦで３回洗浄し、ＤＣＭで３回洗浄して、置換値０．４１ｍｍｏｌ／ｇを有するＦｍｏｃ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ｗａｎｇ樹脂を得た。
実施例４からのＦｍｏｃ Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）｛｛６｝｝２−Ｃｌ Ｔｒｔ樹脂（約０．４６ｍｍｏｌ／ｇの置換値を有する）０．１モルを取り出し、２０％ＰＩＰ／ＤＭＦ溶液で２５分間保護し、洗浄し、濾過して、Ｆｍｏｃを含まないＨ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−２−Ｃｌ Ｔｒｔ樹脂を得る。
0.3mol Fmoc Thr (tBu) と 0.3mol HOBt を適切な量の DMF に溶解します。さらに 0.3mol の DIC を取り、撹拌しながらゆっくりと加えます。 30 分間撹拌を続け、上記の H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt 樹脂に加えます。カップリング反応を 120 ～ 300 分間実行します。反応終点はインデンケトン法により求めます。洗浄して濾過し、20% PIP/DMF 溶液で 25 分間保護します。洗浄および濾過して、H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt 樹脂を取得します。ペプチドフラグメント 3 を取得します。
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-リュー-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- 樹脂
H-ヒス(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-メット-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }イル-グルン(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-イル-Thr(tB) u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- 樹脂。
よくある質問
1. テドゥグルチドと一般的な糖尿病治療薬（GLP-1 アゴニストなど）の基本的な違いは何ですか?
コアターゲットはターゲットとは異なります。 GLP-2受容体に作用し、その主な機能は、インスリンや食欲を調節して血糖値や体重をコントロールするのではなく、栄養素の吸収を改善することを目的として、腸粘膜の修復と適応を促進することです。
2. それを使用すると、静脈栄養を完全に停止できるという意味ですか?
必ずしもそうとは限りません。治療の目標は、非経口栄養への依存を (完全に排除するのではなく) 大幅に軽減することです。効果には個人差があり、静脈栄養量を注意深く監視しながら、個々の腸の適応に基づいて徐々に調整する必要があります。
3. 主なリスクは何ですか?
懸念すべき最も重大なリスクは、腸過形成の加速であり、これにより既存の消化管腫瘍（ポリープを含む）の成長が加速したり、潜在的な腫瘍のリスクが増加したりする可能性があります。治療前および治療中に、胃腸腫瘍の厳密なスクリーニングとモニタリングを実施する必要があります。
4. 患者の生活の質にどのような影響を与えますか?
毎日の長時間にわたる点滴への依存を軽減または排除することで、患者はより自由に動けるようになり、点滴に関連した合併症（感染症、血栓症など）が減り、食事に関連する心理的感情が改善されます。{0}ただし、これは潜在的な長期的な治療とモニタリングの負担と比較検討する必要があります。-
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