ペンタガストリン CAS 5534-95-2

ターゲット配列: Boc- -Ala-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂。 AC{7}}から-N末端への逐次縮合戦略が採用されており、L-フェニルアラニンアミドがC-末端出発物質として機能します。

個々のアミノ酸に対して選択的な側鎖保護が実装されています。-アスパラギン酸のカルボキシル基はベンジルエステル化によって保護され、トリプトファンのインドール部分は穏やかなキャッピングを受け、Boc は一時的なアミノ基の保護に使用されます。-。

縮合試薬として古典的な DCC/HOBt を使用すると、DMF 中で低温でカップリングが進行し、Asp、Met、Trp が順次取り込まれ、最後に Bocalanine と結合します。{0}

-縮合後、低温-水素化分解によりベンジル-ベースの側鎖保護基-が除去され、残留微量の Boc 基は穏やかな TFA 処理で切断されます。

濃縮された粗生成物をアセトニトリル-水混合溶媒系から再結晶します。生産設備への資本投資が少ないこのプロセスは、初期の原薬製造に広く採用され、全体の収率は 32% ～ 38% でした。その主な欠点には、面倒な中間分離と過剰な廃棄物の排出が含まれるため、固相合成技術による段階的な置き換えにつながります。-

2-クロロトリチルクロリド樹脂 (CTC 樹脂) が固体支持体として選択されます。 Fmoc-Phe-NH₂ は最初に樹脂マトリックスに固定され、占有されていない反応性樹脂部位はメタノールでキャップされます。

反応媒体として DMF を使用し、ピペリジンを使用して Fmoc 脱保護を完了し、HBTU/HOBt を使用してカルボキシル活性化を実現します。 Fmoc-Asp(OBzl)、Fmoc-Met、およびFmoc-TrpがC-末端からN-末端に向かって順次結合され、最終段階で末端Boc- -Ala（Fmoc-フリー）が導入されます。

樹脂からの切断と全体的な側鎖の脱保護は、TFA 切断カクテルを使用して室温で行われます。{0}樹脂を濾過によって除去し、濃縮した濾液を、アセトニトリル-水の勾配溶出によるC18カラムでの分取逆相HPLC精製に供し、続いて凍結乾燥して、純度98.5%以上、総収率52%～60%の高純度バルク医薬品原料を得る。-

この方法は副反応が最小限に抑えられ、精製が簡単で、薬局方グレードの医薬品有効成分の製造仕様に準拠していることが特徴です。{0}近年、フッ素を含まない切断試薬を採用した最適化された環境に優しい手順-により、廃水汚染が大幅に削減され、-世界中の製薬メーカーに好まれる生産技術となっています。

1905 年、英国の生理学者エドキンスは、前室粘膜が血液循環を介して胃酸の排出を調節する体液性因子であるガストリンを分泌するという仮説を提唱しました。

不十分な精製技術によって制限されたため、この仮説は物議を醸し続け、ほぼ半世紀にわたって証明されませんでした。 1926年、中国の生理学者リン・ケシェンは動物実験によって胃腸内分泌物質の存在を検証し、ガストリン仮説の生理学的枠組みを補足しましたが、天然の単量体ガストリンは単離されていませんでした。

1959 年になって初めて、英国リバプール大学のグレゴリーとトレーシーは、向流分配とセファデックス ゲル クロマトグラフィーを使用してブタの洞粘膜から天然ヘプタデカペプチド ガストリン G17 を精製しました。その酸刺激活性の検証により、ガストリン研究の強固な化学的および生理学的基礎が築かれました。

1964 年に、同じ研究チームが G17 の完全なアミノ酸配列決定を完了しました。セグメント合成とスクリーニングにより、C-末端テトラペプチドTrp-Met-Asp-Phe-NH₂が薬理核を構成し、天然のガストリン受容体-結合能力と胃酸-刺激活性を完全に保持しているのに対し、長いN-末端アミノ酸鎖のみが保持されていることが確認されました。必須の薬理学的機能を持たずに生体内代謝を調節します。-

胃酸機能の標準化された診断試薬に対する緊急の臨床需要と、抽出された天然ヘプタデカペプチドの高コストと供給の制限を背景に、ICI ファーマシューティカルズは生理学的研究者と協力して開発プロジェクトを立ち上げました。

Boc{0}} で保護された - アラニンを活性テトラペプチドのアミノ末端に結合させることにより、生体内での急速な酵素加水分解に耐える、より安定したペンタペプチド誘導体が構築されました。

完全化学合成ペンタガストリンこれは 1967 年にコントゥレックの研究グループによって達成され、-その酸分泌促進薬の効力が天然のガストリンと同等であることが in vitro および動物のアッセイで確認されました。-この薬剤は同年にヨーロッパで販売承認を取得し、それ以来胃酸排出量検査のゴールドスタンダード試薬となっています。{4}}

その後、米国、日本、中国でガストリノーマのスクリーニングと壁細胞機能評価の承認が得られました。 1990 年代から、その応用は CCK-B 受容体を標的とする薬理学的ツール化合物として基礎研究に広がり、現在に至るまで消化薬理学における古典的な参照化合物であり続けています。