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ウパダシチニブ粉末白からオフホワイトの固体で、無臭でわずかに苦い味がします。{0}分子式は C17H19N7O、分子量は 323.38 g/mol です。この化合物は主にピリジン環、ピリミジン環、ピペリジン環から構成されています。ここで、ピペリジン環にはメチル基とアミノ基があり、ピリミジン環にはメチルチオール基が結合している。同時に、カルボキサミド基も含まれており、これが JAK2、JAK3、TYK2 に対する JAK1 の影響を選択的に阻害する能力のメカニズムの基礎となっています。 pH 1.2 の酸性媒体中での溶解度は 0.1 mg/mL 未満ですが、pH 6.8 の緩衝液中での溶解度は 21 mg/mL と高くなります。
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また、水への溶解度も低いです。は、関節リウマチやその他の自己免疫疾患の治療に使用される経口選択的 JAK (ヤヌスキナーゼ) 阻害剤です。カルボキサミド基とピリジン環、ピリミジン環、ピペリジン環を含む化合物を主成分とする経口選択的JAK阻害剤です。この薬は良好な薬物動態特性と安定性を備えており、関節リウマチやその他の自己免疫疾患に対して重要な治療効果があります。
ウパダシチニブ粉末-次世代の選択的ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤として、細胞内の JAK-STAT シグナル伝達経路を標的にしてブロックすることで主に JAK1 酵素活性を阻害し、それによって炎症因子の放出と免疫系の過剰活性化を抑制します。ウパチニブは、その独特の作用機序に基づいて、さまざまな自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において顕著な有効性を示しています。
中核的なメカニズム: 関節リウマチは、関節滑膜の慢性炎症を特徴とする自己免疫疾患であり、IL-6 や IL-2 などの炎症誘発性サイトカインの JAK1 媒介シグナル伝達経路が疾患の進行に重要な役割を果たしています。- JAK1 を選択的に阻害することで、これらのシグナル伝達経路をブロックし、滑膜炎と骨破壊を軽減します。
臨床証拠:
SELECT-COMPARE 研究: メトトレキサート（MTX）に対する反応が不十分な中等度から重度の RA 患者において、ウパチニブ（15mg/日）と MTX の併用による 12 週間の治療後、ACR20（米国リウマチ学会改善基準）反応率は 71% に達し、アダリムマブ（59%）やプラセボ（36%）よりも有意に高かった。
24週間の時点で、DAS28-CRP（疾患活動性スコア）寛解率は29％に達し、アダリムマブ（18％）よりも良好でした。
長期有効性: SELECT-BEYOND 研究では、ウパチニブによる 5 年間の治療後、生物学的製剤で効果がなかった患者の 75% が低い疾患活動性 (LDA) を維持し、50% が臨床寛解を達成し、X 線骨びらんの進行が有意に抑制されたことが示されました。-
中核的メカニズム: 乾癬性関節炎は関節炎症と皮膚乾癬を特徴とし、JAK1 媒介 IL-23/IL-17 軸および IL-6 シグナル伝達経路が疾患の発症に関与しています。 JAK1 を阻害することで、関節滑膜過形成や皮膚の炎症を軽減できます。
臨床証拠:
SELECT-PsA 1/2 研究: ウパチニブ (15mg/日) による 16 週間の治療後、患者の 60% ～ 65% が乾癬の面積および重症度指数 (EASI-75) で 75% 以上の改善を達成し、プラセボ (10% ～ 15%) よりも大幅に改善しました。
関節症状の改善率（ACR20）は57％～62％に達し、プラセボ（24％～31％）よりも良好でした。
構造的保護: SELECT-PsA 2 研究では、ウパチニブによる 24 週間の治療後、関節の構造的損傷の進行 (mTSS スコア) がプラセボと比較して 67% 減少したことが示されました。
中核的メカニズム: 強直性脊椎炎は軸関節の炎症と骨棘形成を特徴とし、JAK1 媒介の IL-17 および TNF シグナル伝達経路が疾患の進行を促進します。ウパチニブは、JAK1 を阻害することで脊椎の炎症と骨形成を軽減します。
臨床証拠:
SELECT-AXIS 1 研究: 活動性 AS 患者を対象に、ウパチニブ (15 mg/日) による 14 週間の治療後、ASAS40 (国際脊椎関節炎評価評価基準改善基準) の反応率は 52% に達し、プラセボ (26%) よりも有意に高かった。
16 週間の治療後、患者の脊椎可動域 (BASMI スコア) はプラセボよりも大幅に改善しました。
nr axSpA の適応: 同様のメカニズムに基づいて、ウパチニブは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に対する反応が不十分な成人患者の活性型 nr axSpA に対して承認されています。{0}
コアメカニズム:ウパダシチニブ粉末皮膚バリア機能不全と Th2 型免疫反応が特徴で、IL-4 や IL-13 などの JAK1 媒介サイトカインシグナル伝達経路が皮膚炎症を引き起こします。 JAK1を阻害することで、皮膚のかゆみや紅斑を軽減します。
臨床証拠:
Measure Up 1/2 研究：中等度から重度のアルツハイマー病を患う青年および成人において、ウパチニブ（15mg/日）で治療を受けた患者の60%～65%が16週間後にEASI-75を達成したが、30mg/日群は70%～75%を達成し、プラセボ（10%～15%）よりも有意に良好であった。
かゆみデジタル評価スケール (NRS) で 4 ポイント以上の改善が見られた患者の割合は 58% ～ 63% で、プラセボ (14% ～ 18%) よりも良好でした。
長期対照：AD Up 研究では、52 週間の局所コルチコステロイド併用治療後、患者の 70% が EASI-75 反応を維持し、重篤な有害事象の発生率はプラセボ群と有意差がないことが示されました。
中核的メカニズム：炎症性腸疾患（IBD）は、腸の炎症を引き起こすIL-6、IL-12/IL-23などのJAK1媒介サイトカインシグナル伝達経路によって引き起こされる腸粘膜の免疫不均衡を特徴としています。 JAK1 を阻害することで腸潰瘍と下痢を軽減します。
臨床証拠:
U-ACHIEVE 研究（UC）: ウパチニブによる 8 週間の治療（45 mg/日の導入、15～30 mg/日の維持）後、臨床寛解率は 26% に達し、プラセボ（5%）よりも大幅に高かった。 52 週間の維持治療期間中、患者の 70% がホルモンなし寛解を維持しました。
CD の適応症: 同様のメカニズムに基づいて、TNF 阻害剤に対する反応が不十分または不耐症である中等度から重度の活動性 CD を有する成人患者への使用が承認されています。
適応症の可能性: 非部分性白斑 (NSV)
中心的なメカニズム: 白斑は皮膚の色素細胞が存在しないことを特徴とし、JAK1 媒介インターフェロン (IFN) - シグナル伝達経路が色素細胞の破壊を引き起こします。 JAK1 を阻害することにより、色素細胞のアポトーシスを軽減し、再色素沈着を促進します。
臨床証拠:
Viti Up 研究: 成人および青年期の NSV 患者において、ウパチニブ (15mg/日) による 24 週間の治療後、顔の色素再生領域がベースラインと比較して 50% 以上増加した患者の割合は 45% であり、プラセボ (12%) よりも有意に良好でした。
全身色素再生スコア（T-VASI）の改善は、プラセボよりも有意でした。
規制の進展: 2026 年に、NSV の適応申請が米国 FDA と欧州 EMA に提出されました。承認されれば初の全身性白斑治療薬となる。
ウパチニブは、JAK1 を選択的に阻害し、複数の炎症シグナル伝達経路を正確に遮断することにより、さまざまな自己免疫疾患や炎症性疾患の中核となる治療薬となっています。適応症は関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、クローン病などに及び、白斑分野への拡大も期待されています。
以下に概要を示します。ウパダシチニブ粉末合成方法は主に以下のステップに分かれます。
1. ピリジン環の導入:
ウパダシチニブの合成は、4-アミノ-3-メチル安息香酸メチルエステルと2-クロロピリジンを反応させて4-[(2-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]-3-メチルベンズアミドを生成することから始まります。
2. ピリミジン環の構築:
次に、求核芳香族置換反応 (SNAr) を使用して、4-[[4-[(2-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]-3-メチルフェニル]アミノ]-2-メチルチオピリミジン-5-カルボニトリルを原料として使用し、多段階反応の後、前駆体化合物をウパダシチニブの4-[[4-(3H-イミダゾ[1,2-b]ピラジン-6-イル)メトキシ]-3-メチルフェニル]アミノ]-2-メチルチオピリミジン-5は、-カルボニトリルで合成された。
3. ピペリジン環の導入:
4-[[4-(3H-イミダゾ[1,2-b]ピラジン-6-イル)メトキシ]-3-メチルフェニル]アミノ]-2-メチルチオピリミジン-5-カルボニトリルをヒドロキシルアミンで処理してピペリジン環を形成した。このステップには通常、一定の反応時間と温度が必要です。
4. カルボン酸の導入:
最後に、ウパダシチニブのピリミジン環上のメチルチオール基を炭酸ジエチル（炭酸ジエチル）と塩化アセチル（塩化アセチル）とのエステル化反応によりカルボン酸に変換し、ウパダシチニブの完全合成を行った。
上記の方法に加えて、Mohamed et al.また、文献では、三塩化リン（三塩化リン）と2-クロロピリジンを直接反応させてピリジン環を得る方法や、異なる原料を使用してピリミジン環を構築する方法など、他のいくつかのウパダシチニブ合成法についても文献で言及されている。これらの方法はいずれもウパダシチニブを正常に入手できますが、合成経路が若干異なる場合があります。さらに、研究室が異なれば合成方法も異なる可能性があるため、ウパダシチニブの合成方法は唯一のものではありません。
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化学式 |
C17H19F3N6O |
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正確な質量 |
380 |
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分子量 |
380 |
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m/z |
380 (100.0%), 381 (18.4%), 381 (2.2%), 382 (1.6%) |
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元素分析 |
C, 53.68; H, 5.04; F, 14.98; N, 22.09; O, 4.21 |
ウパダシチニブは、pH 1.2 の酸性媒体中では 0.1 mg/mL 未満の溶解度を持ち、pH 6.8 の緩衝溶液中では最大 21 mg/mL の溶解度を持っています。また、水への溶解度も低いです。これらのデータは、ウパダシチニブが中性またはアルカリ性環境でより溶解し、酸性環境と比較してより安定であることを示唆しています。
関連研究によると、ウパダシチニブは室温で安定であり、-20度で長期間冷凍しても効果が失われることはありません。さらに、薬物は従来の圧縮錠剤、カプセル、または溶液の剤形で安定化することができます。これらのデータは、ウパダシチニブが一般的な薬剤の中でも優れた化学的安定性を持っていることを示しています。
ウパダシチニブは白色からオフホワイトの固体で、無臭でわずかに苦い味がします。{0}その元素状態は無色透明の結晶です。これらの特性は、ウパダシチニブの純度の分析にも使用できます。
経口薬であるウパダシチニブは通常、治療効果を発揮するために人体内での代謝反応を必要とします。研究では、ウパダシチニブが CYP3A4 によって代謝された後、代謝産物 M12 が生成されることが示されています。 M12 の構造はウパダシチニブの構造と似ているため、特定の抗炎症効果もあります。-他の研究では、ウパダシチニブが人体内のカルボキシルエステラーゼの作用によりより小さな分子に加水分解される可能性があることも示されています。これらのデータは、ウパダシチニブが人体内で比較的複雑な代謝経路を持っていることを示しています。
全体として、ウパダシチニブは、比較的安定した化学的特性を備えた経口選択的 JAK 阻害剤です。主にカルボキサミド基とピリジン環、ピリミジン環、ピペリジン環を含む化合物で構成されており、JAK2、JAK3、TYK2に対するJAK1の影響を選択的に阻害することができます。それでもウパダシチニブ粉末人体内で特定の代謝反応を起こしますが、それでも良好な薬物動態特性と安定性を備えています。
よくある質問
ウパダシチニブは何に使用されますか?
ウパダシチニブは、中等度から重度の活動性関節リウマチ、活動性乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、腫脹の客観的徴候を伴う非 X 線撮影による軸性脊椎関節炎（脊椎の関節炎の一種）、および多関節性若年性特発性関節炎（PJIA）の治療に使用されます。
ウパダシチニブは中国で承認されていますか?
ウパダシチニブ (UPA) は、中等度から重度の活動性クローン病 (CD) 治療薬として中国で承認された初の経口、可逆的、選択的ヤヌスキナーゼ阻害剤です。
ウパダシチニブは JAK 阻害剤ですか?
ウパダシチニブは、リウマチ性疾患、皮膚疾患、胃腸疾患を含むいくつかの慢性炎症性疾患の治療用として、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、および世界中のその他の機関によって承認されている選択的ヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤です。
ウパダシチニブ：作用機序、臨床科学、トランスレーショナルサイエンス
ウパダシチニブは免疫抑制剤ですか?
ウパダシチニブは、ヤヌスキナーゼ (JAK) 阻害剤と呼ばれる医薬品グループに属します。これは、炎症を引き起こすと考えられているヤヌスキナーゼと呼ばれる体内の物質をブロックすることによって機能します。ウパダシチニブは免疫抑制薬であり、過剰な免疫反応を落ち着かせるのに役立ちます。
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