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ラロキシフェン粉末、ラロキシフェン、化学式 C28H27NO4S、CAS 84449-90-1、分子量 473.6 g/mole。分子構造にはベンゾチオフェン環とベンゼン環が含まれており、それらはケトン基で結合されています。白色から淡黄色の結晶性粉末。水にはほとんど溶けませんが、エタノール、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの有機溶媒には溶けます。水への溶解度は比較的低く、約 0.0002 mg/mL です。ただし、エタノールなどの有機溶媒に対する溶解度は高く、0.8 mg/mL に達する場合もあります。適度な脂溶性を持ち、n-ヘキサン/水分配係数 (logP 値) は約 3.3 です。結晶構造はX線回折技術によって決定されています。関連文献によると、ラロキシフェンの結晶は単斜晶系に属し、特定の格子パラメータと空間群を持っています。選択的エストロゲン受容体調節因子（SERM）作用を持つ薬剤です。主に女性の閉経後骨粗鬆症の臨床治療に使用されます。
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化学式 |
C28H27NO4S |
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正確な質量 |
473 |
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分子量 |
473 |
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m/z |
473 (100.0%), 474 (30.3%), 475 (4.5%), 475 (2.7%), 475 (1.7%), 476 (1.4%) |
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元素分析 |
C, 71.01; H, 5.75; N, 2.96; O, 13.51; S, 6.77 |
融点 250-253 ℃、沸点 728.2 ± 60.0 ℃ (予測)、密度 1.289 ± 0.06 g / cm3 (予測)、保管条件 乾燥条件 + 4 ℃、溶解度 DMSO: 28 mg / ml、可溶性、酸性度係数 (PKA) 8.83 ± 0.15 (予測)、形状は固体、色は薄黄色
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ラロキシフェンは、選択的エストロゲン受容体調節因子（SERM）として、1990 年代に発売されて以来、閉経後女性の骨粗鬆症治療の中核薬となっています。組織固有のメカニズムを通じて骨、心血管、乳房、子宮などの標的臓器に二重の調節効果を発揮し、生殖器系のリスクを回避しながらエストロゲンの骨保護効果を維持します。{2}}
ラロキシフェンの主な適応は、閉経後の女性、特に骨折のリスクが高い女性の骨粗鬆症の予防と治療です。世界的な多施設研究では、1日60mgの投与量で椎骨骨折の発生率を30%～50%大幅に減少させることができることが示されていますが、大腿骨頸部骨折の予防効果はまだ明らかではありません。その作用機序は、骨吸収を阻害することによって達成されます。
骨代謝調節：ラロキシフェンは骨細胞の表面にあるエストロゲン受容体に結合し、破骨細胞の分化を阻害しながら骨芽細胞の活性を活性化し、その結果、骨代謝マーカー（- CTXなど）レベルを閉経前の範囲まで低下させます。
骨密度の改善: 2 年間の治療後、腰椎の平均骨密度は 2.6%、腰骨密度は 1.6% 増加しました。これは、ビスホスホネートの効果に匹敵します。
骨折リスク層別化：FRAXスコアが3%以上の患者、または脊椎骨折の既往歴のある患者の場合、ラロキシフェンは再発骨折のリスクを軽減できますが、効果を最適化するにはカルシウムサプリメント（1日あたり1000～1200mg）およびビタミンD（1日あたり800IU）と組み合わせる必要があります。
ラロキシフェン粉末エストロゲン受容体 (ER) のアルファおよびベータのサブタイプに結合することにより、さまざまな組織で興奮作用または拮抗作用を示し、独特の薬理学的特徴を形成します。
骨格系: 骨組織において強力なエストロゲン様効果を示し、ER 経路を活性化し、骨形成を促進し、骨吸収を阻害します。動物実験では、その骨保護効果はエストロゲンよりも60％強いことが示されていますが、子宮過形成のリスクはありません。
心血管系: ER - を介した脂質代謝調節により、総コレステロール (TC) を 5% -10%、低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) を 10% -15% 減少させますが、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) や中性脂肪レベル。大規模なランダム化比較試験（MORE 研究）により、冠状動脈性心疾患イベントのリスクを 35% 低減できることが確認されました。
乳房と子宮: 乳房組織ではER拮抗作用を示し、エストロゲン誘導性の細胞増殖を阻害し、乳がんのリスクを76%減少させます。子宮内膜に対する刺激作用がなく、治療前後で子宮内膜の厚さに大きな変化がないため、ホルモン補充療法（HRT）による出血リスクが回避されます。
静脈血栓症のリスク: 深部静脈血栓症 (DVT) および肺塞栓症 (PE) のリスクは、特にリスクが最も高い治療開始から最初の 4 か月間は 2 ～ 3 倍増加することに注意することが重要です。静脈血栓塞栓症（VTE）、固定状態、または凝固亢進の病歴がある患者には使用を中止することが推奨されます。
MORE 研究 (乳がんの複数の結果の評価): 7,705 人の閉経後の女性が対象となりました。 4年間の追跡調査では、ラロキシフェン群の椎骨骨折のリスクが30％減少し、乳がんのリスクが76％減少し、子宮内膜がんのリスクは増加していないことが示されました。しかし、ほてりの発生率はプラセボ群と比較して10％増加しました。
CORE 研究（エビスタに関連する継続結果）: 最長 8 年間の延長追跡により、非脊椎骨折に対するラロキシフェンの持続的な予防効果と心血管イベントのリスクの 35% 減少が確認されました。{0}}
現実世界のデータ: 米国の医療データベースの分析によると、ラロキシフェンの治療遵守率は 68% で、ビスホスホネートの遵守率 (52%) よりも高いことが示されています。これは主に、毎日の単回投与と胃腸への副作用の少なさによるものです。ただし、重度の骨粗鬆症患者における抗骨折効果はデノスマブよりも弱いことに注意する必要があります（T値-3.5以下）。
これは当社の先進的な製品ですラロキシフェン粉末
備考: BLOOM TECH(2008 年以降)、ACHIEVE CHEM-TECH は当社の子会社です。
ラロキシフェンは、塩酸ラロキシフェンと他の試薬を反応させることによって合成できる抗エストロゲン薬です。以下は、ラロキシフェンの合成プロセスとそれに対応する化学式です。
１）パラブロモ安息香酸をアルカリ条件下でアクリル酸エチルと反応させて、エチルプロピレンパラブロモ安息香酸エステルを生成する。
C6H5CH2COOH+CH2=CHCOOC2H5 → C6H5CH2コーチ2チョー(CH3)C2H5
2) p-ブロモ安息香酸エチルプロペニルと青酸の反応により、対応するニトリル化合物が生成されます。
C6H5CH2コーチ2CH(CH3)C2H5+HCN→C6H5CH2C(CN)(COOCH2CH(CH3)C2H5)
3) ニトリル化合物を水および硫酸と反応させてアミノ酸を生成します。
C6H5CH2C(CN)(COOCH2CH(CH3)C2H5) +2H2O+H2それで4 → C6H5CH2CH(NH2)COOH+CO2+(CH3)2チョー
4) 最後に、アミノ酸を塩酸と反応させて塩酸ラロキシフェンを生成します。
C6H5CH2CH(NH2)COOH+HCl → C6H5CH2CH(NH3)ClCOOH
ラロキシフェンのラロキシフェン合成法：
(1)
2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェン-6-オールを塩化メチルスルホニルでエステル化し、得られたジエステルを塩化4-(2-ピペリジニルエトキシ)ベンゾイルと反応させて加水分解によりラロキシフェンを得た。
(2)
3-メトキシフェニルチオフェノールと4-メトキシ- -ブロモアセトフェノンを出発原料として用い、置換反応と環化反応により6-メトキシ-2-(4-アセチルオキシフェニル)ベンゾ[b]チオフェンを得た。
(3)
4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイルクロリドを用いてフリーデル-クラフト反応を行い、続いて脱メチル化反応を行いました。
(4)
目的生成物は、5 つの主要なステップでの塩形成反応を通じて得られました。
(5)
結果: 標的化合物の構造は、IR、1H NMR、MS によって確認されました。
結論：この方法は反応条件が穏やかで、操作が簡単で、収率が向上します。ラロキシフェンはベンゾチオフェン選択的エストロゲン受容体調節因子 (SERM) であり、骨および血中脂質に対してエストロゲン作動作用を持ち、乳房および子宮に対してエストロゲン拮抗作用を持ちます。ラロキシフェンは、乳がんと骨粗鬆症の研究に使用されています。
ラロキシフェン粉末は、主に骨粗鬆症の予防と治療に使用される選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM) です。ラロキシフェンの研究開発の歴史は以下の通りです。
初期の研究:
ラロキシフェンの研究は当初、米国のイーライリリー社によって実施された。彼らは、乳房や子宮への悪影響を軽減しながら、骨密度の増加という利点を提供する、従来のエストロゲン療法に代わる薬剤を開発したいと考えています。
臨床試験:
初期の臨床試験で、研究者らはラロキシフェンには骨を保護する効果があり、乳がんのリスクを軽減できることを発見しました。さらに、従来のエストロゲン療法と比較して、ラロキシフェンは乳房過形成や子宮内膜過形成などの有害な副作用も少なかった。
上場承認:
臨床試験の結果に基づいて、ラロキシフェンは 1997 年に骨粗鬆症の予防と治療について米国食品医薬品局 (FDA) から承認を取得しました。他の国や地域でも重要な治療薬として承認されています。
さらなる研究:
時間が経つにつれて、ラロキシフェンの研究対象はさらに拡大し、他の分野での潜在的な応用が模索されています。たとえば、研究者らはラロキシフェンが乳がんの治療にも一定の効果があることを発見し、他の薬剤との併用に関する研究を行っています。
全体として、研究開発の歴史は、ラロキシフェン粉末は、初期のテストから市場投入の承認までのプロセスを経ています。 SERM として、骨粗鬆症の治療に重要な役割を果たしており、他の病気の研究にも研究と応用が続けられています。この研究開発の歴史の過程で、より安全で効果的な代替治療の選択肢がもたらされ、患者により多くの利益をもたらしてきました。
よくある質問
骨細胞におけるそれは「俳優」なのか、それとも「観客」なのか？なぜイブプロフェンと全く違うのでしょうか？
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骨細胞の中では、それは「俳優」ではなく、本当の「観客」です。エストロゲン受容体に結合した後、古典的エストロゲン応答エレメント (ERE) を活性化せず、代わりにエストラジオールなどの他のアゴニストの活性を阻害します。これは、骨細胞における ERE の強力なアゴニストであるイドキシフェンとは完全に異なります。どちらも最終的に骨を保護する SERM ですが、そのパフォーマンス スタイルは大きく異なります。
その粉は何を恐れているのでしょうか？保管条件はどれくらい厳しいのでしょうか？
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It's actually quite sturdy. The raw material powder can be stored in the dark at -20 ° C during drying, and its stability can last up to 3 years. Once prepared into a solution, it must be stored at -20 ° C and used within one month. Repeated freeze-thaw cycles can lead to a decrease in potency. It is almost insoluble in water, but has excellent solubility in DMSO (>90 mg/mL) であり、in vitro 実験で一般的に使用される溶媒です。
どのようにして「選択性」を実現するのでしょうか？どの 2 つのキーが依存されていますか?
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これは、AF-1 ドメインと AF-2 ドメインの切り替えに依存します。乳房および子宮の細胞では、受容体に結合して主要な AF-2 機能をブロックし、遺伝子転写を「沈黙」させます。骨細胞や肝臓では、AF-1 が活性化され、いくつかの有益な遺伝子の発現が活性化されます。この組織が依存する構造変化は、その選択性の分子基盤です。
その90％以上は血流中に留まりますが、最高の「旅の友」は誰でしょうか？
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血漿タンパク質の 95% 以上、主にアルブミンに結合し、α 1 酸糖タンパク質にも部分的に結合します。これは、基本的に「自由に移動できる」わけではないことを意味します。したがって、同じタンパク質結合率の高い薬剤（ワルファリンやジアゼパムなど）と併用した場合、遊離濃度の変動が生じる可能性があるため注意が必要です。
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