モルヌピラビル粉末

モルヌピラビルはヌクレオシド類似体に属し、その化学構造はウイルスの RNA 複製に必要なシチジン三リン酸 (CTP) などの天然ヌクレオシドと非常によく似ています。この類似性により、ウイルス RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ (RdRp) によって通常の基質と「誤認」され、新たに合成されたウイルス RNA 鎖に組み込まれる可能性があります。

モルヌピラビルの活性型（- D-N4-ヒドロキシシチジン三リン酸、NHC-TP）は、ウイルス RNA 鎖の CTP と置換されると、次の 2 つの経路を通じて変異を引き起こします。
直接変異誘発: NHC-TP はアデノシン (A) またはグアノシン (G) と不安定な塩基対を形成する可能性があり、次の複製ラウンドで誤った塩基の挿入につながります (A → G または G → A 置換など)。

間接的な突然変異誘発: NHC-TP の組み込みにより、RNA 鎖の局所的な立体構造が変化し、RdRp の「ずれ」が誘発され、塩基の挿入または欠失 (インデル) が生じる可能性があります。

Mutation accumulation effect: single integration may only cause individual mutations, but viral RNA replication is extremely fast (COVID-19 can produce about 10 ¹² viral particles every day), resulting in exponential accumulation of mutations in the virus population. When the mutation rate exceeds the virus tolerance threshold (usually requiring a mutation frequency of>1%)、ウイルスゲノムは機能的な完全性を失い、有効なタンパク質を合成したり完全に組み立てたりすることができなくなり、最終的には宿主の免疫系によって排除されます。

モルヌピラビル (RdRp) の標的は RNA ウイルス内で高度に保存されており、その変異誘発機構はウイルス固有のタンパク質構造に依存しません。したがって、次のようなさまざまな RNA ウイルスに対して潜在的な活性を持っています。
コロナウイルスファミリー: SARS-CoV-2 (元の株とアルファ、ベータ、デルタ、オミクロン、その他の変異株) SARS-CoV、MERS-CoV。
オルトミクソウイルス科: インフルエンザ A ウイルス (IAV)、インフルエンザ B ウイルス (IBV)。
パラミクソウイルス科: 呼吸器合胞体ウイルス (RSV)、麻疹ウイルス。
Small RNA ウイルスファミリー: ノロウイルス、ポリオウイルス。

世界保健機関 (WHO) および各国の医薬品規制当局 (FDA、EMA など) の承認意見によると、モルヌピラビルの適応症は次のとおりです。
人口：軽度から中等度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）感染症の成人患者（18歳以上）。
リスクの層別化: 重篤な疾患に進行するには、次のような高リスク因子が存在する必要があります。{0}

年齢 60 歳以上。
新型コロナウイルス感染症ワクチンを接種していないか、免疫反応が不十分である。
基礎疾患（肥満、糖尿病、慢性心肺疾患、慢性腎臓病、免疫抑制など）;
妊娠後期（メリットとデメリットを比較検討し、通常は禁忌）。
時間枠: ウイルス複製を阻害するための時間枠を最大化するために、症状が現れてから 5 日以内に治療を開始します。

重要な試験（MOVe OUT）: ワクチン接種を受けていない高リスクの非入院患者 1,433 人が、モルヌピラビル群（800 mg、1 日 2 回、5 日間）またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り当てられました。-
主要評価項目（入院または28日以内の死亡）発生率：モルヌピラビル群：7.3％（28/385）。プラセボ群: 10.1% (37/365);相対リスク低減 (RRR): 28% (95% CI: 2% ～ 48%)。

二次エンドポイント: ウイルス量減少率: 5 日目、体内のウイルス量モルヌピラビル粉末グループはベースラインと比較して約 0.3 log ₁₀ コピー/mL 減少しました (p=0.02)。症状軽減期間: 中央値が 1 日短縮されました (10 日 vs 11 日、p=0.07)。

動物実験では、モルヌピラビルが濃厚接触者の感染リスクを軽減できることが示されていますが、ヒトでの研究データは限られており、現在、日常的な予防薬としては推奨されていません。

モルヌピラビルは、B細胞またはT細胞機能障害のある患者（エイズ患者や血液腫瘍の化学療法後の患者など）に対して、中和抗体またはパクスロビッドの代替品として使用できますが、ウイルス量のリバウンドを監視する必要があります。

動物実験では、高用量を摂取すると胎児の骨変形を引き起こす可能性があることが示されているため、妊娠中は禁忌です。授乳中の女性は、治療終了後 5 日間授乳を一時停止する必要があります。