エラミプレチドペプチド

核磁気共鳴（NMR）研究により、リラグルチドがミトコンドリアの内膜、内膜を模倣する脂質小胞、および単離されたミトコンドリアに結合し、この結合はカルジオリピンの存在に依存することが示されています。カルジオリピンへの結合は CL アシル鎖の影響を受け、カルジオリピンを含むミトコンドリア膜の表面電荷を調節します。研究により、リラグルチドと膜との間には「ペプチド近接」と「ペプチド埋め込み」という 2 つの相互作用状態があることが判明しました。 -正イオン電荷の非特異的な付加と特異的な化学相互作用により、カルジオリピンが豊富な二分子膜の負電荷密度が減少します。

リラグルチドのカルジオリピンへの結合は、シトクロム c (CytC) による CL アシル鎖の酸化修飾の減少など、タンパク質とミトコンドリア内膜の間の相互作用に影響を与える可能性があります。

化学架橋質量分析技術を使用すると、生細胞や単離された機能的細胞小器官におけるタンパク質の相互作用を特定できます。{0}研究により、ビオチン標識イラミピド（b-ELAM）とインキュベートされたミトコンドリアには12の架橋タンパク質が存在することが判明しました。これらは心臓リン脂質と直接相互作用し、主にATP生成と2-オキソグルタル酸代謝に関与するものの2つのカテゴリーに分類されます。これは、ミトコンドリアの生体エネルギーを改善するイラミピドの能力と一致しています。

イラミサイドは、シトクロム c オキシダーゼ (CIV) サブユニット NDUA4 と相互作用します。NDUA4 は、CIV のスーパー複合体への組み込みに重要な役割を果たしている可能性があります。 B-ELAM 治療は、H2O2 生成を減少させながら、高齢マウスの心臓ミトコンドリアと CIV 呼吸の最大脱共役を増加させることができます。

イラミサイドは ANT1 に直接結合するだけでなく、ETS スーパー複合体の活性も改善します。正常なミトコンドリアでは、呼吸複合体 I-IV が集合して超複合体を形成し、脂肪酸オキシダーゼと相互作用します。バース症候群などのミトコンドリア疾患では、これらの超複合体が不安定になり、その数が減少します。リラグルチドの結合は、呼吸過剰複合体の構築を促進し、電子伝達を強化し、ミトコンドリア機能を改善し、ミトコンドリアを再形成し、組織再生を促進します。エラミプレチドペプチドANT、ATP シンターゼ、クレアチンキナーゼ、無機リン酸担体などの ATP シンセサイザーも安定化します。

ラット心臓虚血再灌流モデルでは、リラグルチドは超複合体結合を改善し、クリステ ネットワークの断片化を軽減し、ミトコンドリアの構造と機能を強化します。

ミトコンドリアの構造、動態、機能に対するリラグルチドの効果により、さまざまなミトコンドリア機能不全の前臨床モデルにおいて積極的な役割を果たすことができます。ただし、カルジオリピンに選択的に結合するため、カルジオリピン異常を伴うミトコンドリア疾患にのみ効果があります。
4.1.心機能障害モデル
心筋症および心不全の特徴には、ETS過剰複合体の不安定な形成、ミトコンドリア動態および超微細構造の変化、ATP合成の減少、過剰なROS生成、および脂肪酸オキシダーゼの解離が含まれます。運動失調症候群を伴う拡張型心筋症（DCMA）患者の線維芽細胞において、リラグルチドはミトコンドリアの断片化と過剰なROS生成を逆転させ、ミトコンドリア堤リモデリングタンパク質視神経萎縮1（Opa1）の長型レベルを増加させ、ミトコンドリア膜の超微細構造を維持することができる。

肥大型心筋症（HCM）では、イマチニブは ROS 誘発性の心室伝導徐脈を予防し、それによって不整脈を予防します。

骨格筋機能障害モデル:
加齢に関連した骨格筋のミトコンドリア機能不全を評価する前臨床モデルでは、イマチニブはエネルギー代謝の増加、疲労耐性の強化、運動持久力の向上など、骨格筋の機能を改善します。{0}高齢者の場合、リラグルチドの単回投与により骨格筋の ATPmax が増加し、筋疲労耐性が向上します。慢性心不全の犬モデルでは、リラグルチドによる長期治療により骨格筋線維タイプの組成が回復し、運動持久力が向上します。-インビトロ実験では、リラグルチドが骨格筋におけるミトコンドリア機能指標を用量依存的に改善または回復できることが示されています。

ミトコンドリアの構造、動態、機能に対するリラグルチドのプラスの効果は、さまざまなミトコンドリア関連疾患の臨床試験で潜在的な治療効果をもたらしていますが、ミトコンドリア標的療法の評価の難しさを反映して、全体的な臨床結果はまちまちです。
1. バース症候群の臨床経験
バース症候群患者 12 名を対象とした 2/3 相ランダム化二重盲検クロスオーバー臨床試験（TAZPOWER）では、12 週間のイマチニブ治療では、6- 分間歩行テスト（6MWT）およびバース症候群症状評価（BTHS-SA）スケールにおける改善という主要評価項目を達成できませんでした。しかし、オープンラベル段階では、イラミピドは6MWT、BTHS-SA、および膝伸展筋力、患者による症状の全体的な印象、一部の心臓パラメータなどのいくつかの副次評価項目で大幅な改善を示しました。

3. 原発性ミトコンドリアミオパチーの臨床試験

MMPOWER-3 は、原発性ミトコンドリア性ミオパチーの患者 218 名を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。-原発性ミトコンドリアミオパチーは、主に骨格筋に影響を及ぼす遺伝性疾患のグループです。エラミプレチドペプチド全体的な耐性は良好で、最も一般的な副作用は軽度から中等度の注射部位反応です。治療目的集団において、イマチニブは主要評価項目（6MWTの変化および原発性ミトコンドリアミオパチー症状評価[PMMSA]の総疲労スコアの変化）には達しなかったが、遺伝子サブグループ分析により、（ミトコンドリアDNA変異ではなく）核DNA変異を有する患者はイマチニブ治療を受けた後にプラセボ群と比較して6MWTの有意な改善を示し、評価時に遺伝子サブタイプを考慮する重要性が強調された。ミトコンドリア標的療法。