テサモレリン錠は、有効成分テサモレリンを含む医薬製剤で、主に特定の代謝性疾患の治療に使用されます。これは、視床下部からの成長ホルモン (GH) の分泌を刺激し、それによって脂肪代謝、タンパク質合成、骨成長などの生理学的プロセスを調節する、人工的に合成された成長ホルモン放出ホルモン (GHRH) 類似体です。外因性成長ホルモンを直接補充するのではなく、下垂体前葉のGHRH受容体に直接作用して、内因性成長ホルモンの放出を促進します。テサモレリンは、HIV 感染者の腹部脂肪蓄積 (脂肪代謝障害) を治療するために FDA が承認した唯一の薬剤です。 HIV 患者は、長期にわたる抗レトロウイルス療法（ART）により、脂肪の再分布（腹部脂肪の増加や四肢の脂肪の減少など）を経験することがあります。-この薬は腹部の皮下脂肪量を大幅に減らし、体型を改善します。
当社の製品
| 製品名 | テサモレリンパウダー | テサモレリン錠 | テサモレリン注射 |
| 製品タイプ | 粉 | 錠剤 | 液体 |
| 製品の純度 | 99%以上 | 99%以上 | 99%以上 |
| 製品仕様 | 100g/1kg/など | 12.5mg/20mg | 2mg/2ml |
| 製品形態 | 有機合成 | 経口摂取 | 有機合成 |
テサモレリン COA
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| 分析証明書 | ||
| 化合物名 | テサモレリン | |
| 学年 | 医薬品グレード | |
| CAS番号 | 218949-48-5 | |
| 量 | 337.3kg | |
| 包装規格 | 25kg/ドラム | |
| メーカー | 陝西省ブルームテック株式会社 | |
| ロット番号 | 202501090033 | |
| 製造業 | 2025 年 1 月 9 日 | |
| 経験値 | 2028 年 1 月 8 日 | |
| アイテム | エンタープライズ標準 | 分析結果 |
| 外観 | 白色または白色に近い粉末 | 適合 |
| 水分含有量 | 5.0%以下 | 0.39% |
| 乾燥減量 | 1.0%以下 | 0.28% |
| 重金属 | Pb 0.5ppm以下 | N.D. |
| として 0.5ppm以下 | N.D. | |
| Hg 0.5ppm以下 | N.D. | |
| Cd 0.5ppm以下 | N.D. | |
| 純度(HPLC) | 99.0%以上 | 99.80% |
| 単一の不純物 | <0.8% | 0.44% |
| 総微生物数 | 750cfu/g以下 | 80 |
| 大腸菌 | 2MPN/g以下 | N.D. |
| サルモネラ | N.D. | N.D. |
| エタノール（GCによる） | 5000ppm以下 | 500ppm |
| ストレージ | 密閉し、暗く乾燥した場所に 2 ～ 8 度以下で保管してください | |
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テサモレリン錠は、主に HIV 感染者の抗レトロウイルス療法 (ART) によって引き起こされる腹部脂肪代謝障害の治療に使用される、人工合成された成長ホルモン放出ホルモン (GHRH) 類似体です。
テサモレリン経口錠の技術的課題と解決策
胃酸分解: 胃酸 (pH 1.5 ～ 3.5) はペプチドのアミド結合とエステル結合を加水分解し、薬物の不活化を引き起こす可能性があります。
腸の酵素的加水分解: トリプシン、キモトリプシン、およびその他の酵素はポリペプチド鎖を特異的に切断し、薬物構造を破壊する可能性があります。
吸湿性: テサモレリンは環境の湿気を吸収する傾向があり、凝集や分解を引き起こします。
安定性の問題と保護戦略
Enteric coating technology: pH dependent polymers (such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP) are used to coat the tablets, making them insoluble in the stomach and releasing the drug after entering the small intestine (pH>5.5).
酵素阻害剤の同時送達: 腸内酵素阻害剤 (カモスタット、大豆トリプシン阻害剤など) または浸透促進剤 (コール酸ナトリウム、ラウロイル硫酸ナトリウムなど) を組み合わせて、薬物の分解を軽減し、吸収を促進します。
安定化賦形剤: 錠剤の硬度と耐湿性を向上させるために、マンニトールや乳糖などの充填剤、およびヒドロキシプロピルセルロース (HPC) などの接着剤を加えます。
過剰な分子量: テサモレリンの分子量 (5111.6 Da) は、腸細胞による能動輸送の閾値 (通常、<500 Da), resulting in extremely low passive diffusion efficiency.
極性表面電荷: ペプチドの荷電グループ (アルギニンやリジンなど) は細胞膜のリン脂質二重層と相互作用し、膜貫通輸送を妨げます。
浸透強化テクノロジー
ナノキャリア技術: 薬物をリポソーム、ポリマーナノ粒子、または固体脂質ナノ粒子 (SLN) にカプセル化し、エンドサイトーシスまたは膜融合メカニズムを通じて吸収を促進します。たとえば、ポリ乳酸ヒドロキシ酢酸コポリマー (PLGA) を使用してナノ粒子を調製すると、腸内での薬物の滞留時間を大幅に改善できます。
化学修飾: ポリエチレングリコール (PEG) または脂肪酸結合修飾による薬物の親油性の増加。たとえば、テサモレリンとラウリン酸を共有結合させてプロドラッグを形成し、膜透過性を向上させます。
イオン液体技術: イオン液体 (1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム ヘキサフルオロリン酸など) を使用して薬物を溶解し、低粘度の溶液を形成して腸粘膜透過性を高めます。
初回通過効果: 経口薬が腸から吸収された後、その一部は肝臓によって代謝され、その結果全身曝露が減少します。
個人差: 腸内 pH、酵素活性、トランスポータータンパク質の発現には個人差があり、薬物の吸収の一貫性に影響します。
バイオアベイラビリティの最適化
マイクロニードルパッチによる送達支援：経皮マイクロニードル技術と組み合わせることで、腸粘膜の表面にマイクロチャネルが形成され、薬物の直接吸収が促進されます。
3D プリンティング技術: カスタマイズされた錠剤構造（多層錠剤、徐放性コアなど）-）により、腸の特定の部分での薬物の標的放出を実現します。たとえば、溶融堆積モデリング (FDM) テクノロジーを使用して、酵素阻害剤を含む内層錠剤と薬物を含む外層錠剤を印刷します。
人工知能 (AI) 支援設計: 機械学習モデルを使用して薬物賦形剤の相互作用とプロセスパラメーターを予測し、錠剤配合を最適化します。たとえば、ランダム フォレスト アルゴリズムを使用して、最適なコーティング材料の厚さとナノ粒子の充填容量をスクリーニングします。
テサモレリン内服錠の製造工程
原料の準備
Solid phase synthesis: Using Wang resin as a carrier, amino acids are gradually coupled through Fmoc/tBu strategy to synthesize Tesamorelin linear peptide chains. Cut the resin with trifluoroacetic acid (TFA) to obtain crude peptides, and purify them by high performance liquid chromatography (HPLC) (purity>98%).
凍結乾燥：精製ペプチド溶液を-80度に凍結し、真空昇華して水分を除去し、白色粉末状の原料を得る。劣化を避けるため、-20度で保管してください。
調製技術
腸溶コーティングされたナノ粒子錠剤
ナノ粒子の調製: 乳化溶媒蒸発法を使用しました: テサモレリン (5% w/v) および PLGA (10% w/v) をジクロロメタンに溶解し、ポリビニル アルコール (PVA、2% w/v) を含む水相と混合しました。超音波乳化後、有機溶媒を蒸発させ、遠心分離によりナノ粒子を回収した。
錠剤圧縮: ナノ粒子 (30% w/w)、微結晶セルロース (50% w/w)、およびステアリン酸マグネシウム (2% w/w) を混合し、乾式圧縮してコア錠剤を取得します。コーティング: HPMCP (10% w/v) を含むエタノール溶液にコア錠剤を浸漬し、乾燥して腸溶性コーティング層を形成します。
イオン液体ペレット錠剤
ミクロスフェアの調製: 押出圧延法: テサモレリン (5% w/v) を 1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム ヘキサフルオロリン酸イオン液体に溶解し、ヒドロキシプロピル メチルセルロース (20% w/v) と混合し、ストリップに押し出し、ミクロスフェア (直径 1 ～ 2 mm) に圧延します。
錠剤の組み立て: ミクロスフェア (40% w/w)、乳糖 (40% w/w)、架橋カルボキシメチル セルロース ナトリウム (10% w/w) を混合し、湿式造粒、打錠、コーティングを行います。{2}
プロセスの検証と最適化
溶出試験
USP Type II パドル法を使用して、pH 1.2 (胃液シミュレーション) および pH 6.8 (腸液シミュレーション) 条件下での薬物放出曲線を決定し、腸溶コーティングの完全性を確認しました。
安定性研究
加速試験 (40 度 /75% RH) および長期試験 (25 度 /60% RH) の下で、定期的に錠剤の外観、内容物、および関連物質をチェックして有効期限 (通常 24 か月以上) を確認してください。-
生物学的同等性 (BE) 検査
健康なボランティアの相互研究を通じて、経口錠剤と注射の血中濃度時間曲線を比較して、バイオアベイラビリティが基準（通常、80％以上の相対バイオアベイラビリティが必要）を満たしているかどうかを検証します。
テサモレリンの独自の位置付け: 通常の成長ホルモン放出ペプチド (GHRH) のターゲティング効果とは異なります
成長ホルモン放出ペプチド (GHRH) は、視床下部によって分泌される神経ペプチドで、下垂体前葉における成長ホルモン (GH) の分泌を活性化することによって代謝、成長、および免疫機能を調節します。セルモレリンなどの従来の GHRH 類似体は、半減期が短く、生物学的利用能が低いため、臨床応用が限られています。-テサモレリン錠は、人工的に合成された GHRH 類似体として、特に HIV 関連の脂質代謝障害の治療において、構造最適化と標的設計を通じて、作用機序、薬物動態、および臨床適応に大きな違いがあることが示されています。
分子構造の違い: 天然ペプチドから選択性の高い類似体まで
天然のGHRHは44個のアミノ酸（GHRH（1-44））で構成されており、そのコア活性領域はN-末端アミノ酸1-29に位置しており、そのうち1-21は必須配列であり、22〜29は受容体結合親和性を高めます。 GHRH は、下垂体前葉の GHRH 受容体の細胞外ドメイン (GHRH-R) に結合することにより、G タンパク質共役シグナル伝達経路を活性化し、GH の合成と放出を促進します。しかし、天然のGHRHは血中のジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）によって容易に分解され、脂肪や筋肉などの非下垂体組織内のGHRH-Rに対して一定の親和性を有し、オフターゲット効果を引き起こします。
テサモレリンは、次の構造修飾を通じて標的を絞った強化を実現します。
N-末端アセチル化修飾: ヒスチジン(His)のN-末端にアセチル基を導入して、DPP-IVの切断部位をブロックし、半減期を2〜3時間に延長します(天然のGHRHは5〜10分しかかかりません)。
D-アミノ酸置換: 2位のL-トリプトファンをD-トリプトファンに置き換えて、GHRH-Rとの立体選択的結合を強化し、他のGタンパク質共役受容体（VIP受容体など）の交差活性化を低減します。
C-末端の切断と機能化: 天然GHRHの1-29コア配列を保持しますが、受容体膜貫通ドメインとの相互作用を最適化し、シグナル伝達効率を向上させるために、化学合成によって非天然アミノ酸（メチルリジンなど）を導入します。
| 特性 | 天然GHRH (1-44) | テサモレリン |
| アミノ酸組成 | 44 L-アミノ酸 | 29 アミノ酸（D-トリプトファンを含む） |
| 半減期- | 5～10分 | 2～3時間 |
| 受容体の選択性 | 低い (容易に交差活性化される VIP 受容体) | 高（GHRH-R のみをアクティブにする） |
| 酵素の安定性 | DPP によって容易に分解される-IV | 酵素加水分解に対する耐性 |
受容体結合とシグナル伝達における標的化された差異
GHRH受容体の分布と機能
GHRH-R は G タンパク質共役受容体 (GPCR) ファミリーに属し、主に下垂体前葉成長ホルモン細胞で発現しますが、脂肪組織、骨格筋、膵臓、免疫細胞でも低レベルで発現します。セルモレリンなどの従来の GHRH 類似体は、親和性が低いため、非下垂体組織受容体を同時に活性化し、インスリン抵抗性や脂肪分解などのオフターゲット効果を引き起こす可能性があります。
テサモレリンの標的結合機構
高親和性結合
GHRH-R に対するテサモレリンの結合親和性 (Kd ≈ 0.2 nM) は、その D- トリプトファンと受容体の細胞外ループの間の疎水性相互作用が強化されているため、天然 GHRH の結合親和性 (Kd ≈ 1.5 nM) よりも大幅に高くなります。
分子ドッキングシミュレーションにより、テサモレリンのC-末端-メチルリシンが受容体の膜貫通ドメインの疎水性ポケットに挿入され、受容体の立体構造を安定化し、Gsタンパク質の活性化を促進できることが示されました。
組織固有のアクティベーション
下垂体を優先的に標的とする: 下垂体におけるテサモレリンの濃度は、下垂体毛細血管床の高分子ペプチドに対する透過性が高く、末梢組織と比較して局所的なGHRH-R発現密度が著しく高いため、血漿中よりも10-20倍高くなります。
末梢組織の脱感作: テサモレリンの長期使用は脂肪や筋肉の GHRH-R 発現を上方制御しませんが、天然の GHRH は持続的な刺激により受容体の下方制御を引き起こし、薬剤耐性を引き起こす可能性があります。
シグナル経路の選択性
テサモレリン錠主に G s-cAMP PKA 経路を活性化し、GH 遺伝子の転写を促進しますが、G i または G q 経路（脂肪の分解または炎症反応を媒介する可能性があります）に対する活性化効果は弱いです。
動物実験では、テサモレリン治療はラットの脂肪組織からの遊離脂肪酸の放出を増加させないが、等量の天然GHRHは血漿遊離脂肪酸レベルを大幅に増加させる可能性があることを示しています。
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