スルファジミジン注射液 100ml

原料の準備
4-アセチルアミノベンゼンスルホニルクロリド (ASC): 還元 (Fe/HCl) およびアセチル化 (Ac 2 O) により p-ニトロベンゼンスルホニルクロリドから製造され、純度 99.5% 以上。
2-アミノ-4,6-ジメチルピリミジン: アセチルアセトンとグアニジンの縮合(NaOH触媒、120度で6時間還流)により収率82%～85%で合成。

コア反応
スルホニル化段階: ASC と 2- アミノ-4,6-ジメチルピリミジンをピリジン溶媒中で縮合し (80 度で 8 時間反応)、N-スルホニル中間体を収率 92% ～ 94% で生成します。
C₈H₈N₂O₃SCl + C₆H₁₀N₄ → C₁₄H₁₆N₆O₃S + HCl
加水分解段階: 中間体を NaOH 溶液 (2M) 中で加水分解し (100 度で 2 時間還流)、アセチル保護基を除去し、粗 SM2 を収率 98% ～ 99% で生成します。

精製工程
結晶化制御：粗生成物を熱水（60度）に溶解し、活性炭（1％w/w）を加えて脱色し、ゆっくりと10度まで冷却して結晶化させ、濾過し、エタノールと水の混合溶媒（3：1）で再結晶させ、乾燥してAPIを得る（HPLC純度99.0％以上）。
品質管理：残留ピリジン（0.1%以下）、重金属（10ppm以下）、関連物質（個別不純物0.5%以下）の検査が必要です。
技術的な利点: 原材料の入手が容易で、手順が明確で、大規模生産に適しています。-
技術的な課題: 加水分解の pH 値 (8.5 ～ 9.0) を厳密に制御する必要があります。そうしないと、ピリミジンの開環が発生する可能性があります。

原料の前処理
スルホンアミド：スルホンアミドとニトログアニドの縮合により合成され、反応速度を高めるために粒度分布（D50=50-70μm）を制御する必要があります。
アセチルアセトン: 水分含有量が 0.05% 以下になるまで脱水する必要があります。そうしないと、環化の選択性に影響します。

コア反応
環段階: スルホンアミド、アセチルアセトン、亜硫酸水素ナトリウム (モル比 1:1.2:0.1) を NaOH 溶液 (1M) 中で 100 度で 12 時間加熱還流し、収率 78% ～ 82% の環中間体を生成します。
C₇H₉N₃O₂S + C₅H₈O₂ → C₁₂H₁₄N₄O₂S + H₂O + CO₂
酸化段階: 中間体を室温で 2 時間 H 2 O 2 (30%) で酸化し、チオール基をスルホニル基に 95% ～ 97% の収率で変換します。

後処理の最適化
中和結晶化：酸化性溶液を塩酸でpH 5.5～6.0に中和し、種結晶を加えて結晶化を誘発し、濾過し、乾燥してAPIを取得します。
プロセスの革新: ケトル反応の代わりに連続フロー反応器を採用し、環化時間を 4 時間に短縮し、収率を 85% に高めました。
技術的な利点: 工程が少なく、原材料コストが低く、柔軟な生産に適しています。
技術的課題: 環化段階ではスルファメトキサゾールなどの副生成物が生成しやすいため、触媒系を最適化する必要があります。{0}

主要な中間体の合成
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン: 塩素ガスによる 2,4,6-トリメチルピリミジンの塩素化 (80 度、2 時間) によって製造されます。塩素化部位の選択性を制御する必要があります (目的生成物が 90% 以上)。

求核置換反応
ナトリウムスルホンアミドは、DMF 溶媒中で 2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンと反応し (120 度、6 時間)、SM2 を収率 65% ～ 70% で生成します。
C₆H₈N₂O₂SNa + C₆H₇ClN₂ → C₁₂H₁₄N₄O₂S + NaCl
技術的限界: クロロピリミジン原料のコストが高く、反応には無水条件が必要なため、工業化が困難です。