オクトレオチドカプセル

オクトレオチドはリガンドとして、まず内臓血管平滑筋細胞膜表面のSSTR2（またはSSTR5）に結合し、受容体の立体構造変化を引き起こし、受容体に結合しているGi/o阻害Gタンパク質を活性化します。これは血管収縮信号全体の開始ステップであり、具体的なメカニズムは次のとおりです。
SSTR は G タンパク質共役受容体 (GPCR) に属し、その細胞内セグメントは Gi/o タンパク質 (アルファ、ベータ、およびガンマ サブユニットで構成される) に結合します。静止状態では、Gi/o タンパク質は GDP に結合し、不活性になります。

オクトレオチドがSSTRに結合すると、受容体の立体構造が変化し、Gi/oタンパク質のサブユニットからのGDPの遊離とGTPへの結合が促進され、Gi/oタンパク質が活性化されます（サブユニットは 、 サブユニットから分離され、それぞれの役割を果たします）。

Gi/o タンパク質の活性化は、オクトレオチドによる内臓血管の収縮における重要な最初のステップであり、その中心的な機能は「興奮性シグナル伝達経路を阻害し、収縮に関連するシグナル伝達経路を活性化する」ことであり、その後の血管平滑筋収縮の基礎を築きます。 Gi/o タンパク質の活性化のメカニズムはホルモン分泌の阻害と一致しますが、その後のシグナル伝達経路の焦点は異なります (ホルモン阻害は cAMP 産生の阻害に焦点を当てますが、血管収縮はカルシウム イオン濃度と平滑筋収縮タンパク質の活性の制御に焦点を当てます)。

活性化された Gi/o タンパク質 アルファ サブユニットは、血管平滑筋細胞のアデニル酸シクラーゼ (AC) 活性を直接阻害します。
アデニル酸シクラーゼの中核となる機能は、ATPを触媒してcAMP（環状アデノシン一リン酸）を生成することですが、これは「血管平滑筋の収縮を阻害する」セカンドメッセンジャーです。 cAMP 濃度が増加すると、プロテインキナーゼ A (PKA) が活性化され、平滑筋収縮関連タンパク質 (ミオシン軽鎖キナーゼなど) がさらにリン酸化され、平滑筋収縮が阻害され、血管拡張が引き起こされます。

オクトレオチドはACを阻害し、cAMP産生を減少させることで、血管平滑筋収縮に対するcAMPの阻害効果を緩和し、平滑筋収縮のための条件を作り出します。一方、cAMPの減少は血管平滑筋細胞の弛緩も阻害し、血管収縮の効果をさらに高めます。
肝硬変で門脈圧亢進が発生すると、（血管作動性腸管ペプチドやグルカゴンなどの物質によるAC活性化の刺激により）内臓血管内のcAMP濃度が大幅に増加し、内臓血管の継続的な拡張と血流の増加につながります。オクトレオチドは、AC を阻害し cAMP 産生を減少させることにより、この病理学的状態を直接逆転させ、血管収縮を促進します。

活性化された Gi/o タンパク質 - サブユニットは、血管平滑筋細胞内のホスホリパーゼ C (PLC) に結合し、PLC 活性を活性化します。
PLC の活性化後、細胞膜上のホスファチジルイノシトール 4,5-二リン酸 (PIP2) の加水分解を触媒し、イノシトール三リン酸 (IP3) とジアシルグリセロール (DAG) という 2 つのセカンド メッセンジャーを生成します。
IP3 の機能: 細胞内の小胞体 (カルシウム貯蔵庫) に拡散し、小胞体の IP3 受容体に結合し、小胞体からの貯蔵カルシウム イオンの放出を促進し、細胞内カルシウム イオン濃度 (細胞内カルシウム イオン上昇の主な原因) を急速に増加させます。

DAG の機能は、細胞内のプロテインキナーゼ C (PKC) を活性化することであり、これにより血管平滑筋収縮関連タンパク質がさらにリン酸化され、平滑筋収縮能力が強化され、細胞膜上のカルシウム チャネルの開口が促進され、細胞外カルシウム イオン流入の増加が促進されます。
この経路は、オクトレオチドが血管平滑筋の収縮を促進する中心となる経路です。 IP3 と DAG の相乗効果により、細胞内のカルシウムイオン濃度が急速に増加し、平滑筋の収縮プロセスが開始されます。

活性化された Gi/o タンパク質 アルファ サブユニットは、血管平滑筋細胞の膜上の内向き整流カリウム チャネル (GIRK) および遅延整流カリウム チャネルを直接阻害します。
カリウムチャネルの機能は、カリウムイオンの流出を促進し、細胞膜の静止電位（陰性電位）を維持することです。カリウムチャネルが阻害されるとカリウムイオンの流出が減少し、細胞膜電位が静止電位（-70～-80mV）から脱分極方向（電位が-50～-60mVまで上昇）に移行します。

細胞膜の脱分極後、細胞膜上の電位依存性カルシウム チャネル（主に L- 型カルシウム チャネル）が活性化され、細胞外カルシウム イオンの流入が促進され、細胞内カルシウム イオン濃度がさらに増加し​​、血管平滑筋の収縮効果が高まります。
肝硬変で門脈圧亢進が発生すると、内臓血管平滑筋細胞のカリウムチャネル活性が増加し、カリウムイオンの流出が増加し、細胞膜の過分極によりカルシウムチャネルの閉鎖、カルシウムイオンの流入の減少、平滑筋の弛緩、血管の拡張が起こります。オクトレオチドカプセルカリウムチャネルを阻害し、細胞膜の過分極を逆転させ、カルシウムチャネルの開口を促進し、平滑筋の収縮に十分なカルシウムイオンを供給します。

一酸化窒素 (NO) は強力な血管拡張剤です。肝硬変における門脈圧亢進症では、内臓内皮細胞によるNOの分泌が著しく増加し、内臓血管の継続的な拡張、血流の増加、および門脈圧亢進症の悪化を引き起こします。オクトレオチドは、NO の生成を阻害し、血管拡張を軽減することで内臓血管の収縮効果を間接的に高めます。その具体的なメカニズムは次のとおりです。
オクトレオチドは、SSTR2 に結合した後、Gi/o タンパク質を介して内皮一酸化窒素合成酵素 (eNOS) の活性を阻害します - eNOS は、内皮細胞による NO の合成における重要な酵素です。その活性が阻害されると、NO の合成と放出が大幅に減少します。

NOが減少すると、血管平滑筋に対する血管拡張作用が弱まり、NOを介した「カルシウムチャネルの開口阻害」と「cAMP生成促進」の作用も弱まり、オクトレオチドの血管収縮作用がさらに増強されます。
さらに、オクトレオチドは、誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) の発現を阻害し、TNF - や IL-6 などの炎症因子によって誘発される NO の生成を減少させ、炎症反応によって引き起こされる内臓血管の拡張を回避し、内臓血管の緊張をさらに安定させることもできます。