テサモレリンヒト成長ホルモン放出因子 (GRF) の 44 個のアミノ酸配列で構成されています. 3-ヘキセノイルはそのチロシンの N- 末端残基に結合しています。分子式はC221H366N72O67Sです。 XC2H4O (x ≈ 7)、CAS 901758-09-6 および CAS 218949-48-5、相対分子量 (遊離塩基) 5135.9。類似体は、体内の成長ホルモンの正常な分泌を回復するだけでなく、内臓脂肪組織 (VAT) の増加を軽減し、血中脂質異常と生活の質を改善し、体内のグルコースの動的なバランスを維持できる新しい成長ホルモン放出因子です。この薬は、HIV関連脂肪代謝障害症候群の治療薬として、2010年11月に米国食品医薬品局によって承認されました。弊社ではテサモレリンペプチドを販売しておりますが、Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. が提供する製品は研究室での使用のみを目的としていることに注意してください。
当社の製品
テサモレリン COA
逆相高速液体クロマトグラフィーによる精製方法には、次のステップが含まれます。
1) 固相合成で得られたチモレリンラフスキンを脱イオン水に溶解し、固定相はテトラアルキルシラン結合シリカゲル、オクタアルキルシラン結合シリカゲル、またはオクタデシル結合シリカゲルを備えた逆相シリカゲルカラムであり、移動相は二相であり、リン酸トリエチルアミン緩衝液が相A、クロマトグラム純粋アセトニトリルが相である。 B、グラジエント溶出精製を行い、目的ピークの皮膚液を回収します。
2) 得られた溶液を真空ロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮した溶液を待機用に保存します。
3) 陰イオン交換樹脂を使用して交換し、クーレートに変換します
4) 最終的な高純度コルチゾン溶液を濃縮し、減圧、回転、再度蒸発させることにより凍結乾燥し、粉末状の完成品を得る-。
この方法はテモレリンの工業的精製に適しています。純度98.0%以上の精製皮を得ることができるだけでなく、高純度、高収率、低コスト、高効率の要件を満たすバッチ生産も可能です。
合成方法
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ペプチド樹脂 A は、Fmoc-Leu-OH およびその他の保護アミノ酸をキャリアとしての樹脂にテモレリンの順で連続的に結合させることによって調製されました。
完全保護フラグメント B1 ～ Bn (n は 2 以下を満たす整数)<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
ペプチド樹脂 A を固相上で完全保護フラグメント B1-Bn およびトランスヘキサエン酸と連続的に結合させて、テモレリン ペプチド樹脂を得ました。
テモレリンペプチド樹脂を熱分解して粗ペプチドを得る。テモレリンの製造方法は操作が簡単で、コストが低く、精製が簡単で、収率が高い
研究の歴史は、HIV (ヒト免疫不全ウイルス) に関連する脂肪代謝障害の治療に焦点を当てています。研究の歴史に関する重要なポイントは次のとおりです。
1. 予備調査結果
HIV に感染した患者集団では、一部の薬剤が治療中に脂肪代謝障害、特に腹部脂肪の過剰な蓄積を引き起こす可能性があります。この変化は患者の外見に影響を与えるだけでなく、代謝異常や心血管疾患のリスク増加にも関連しています。したがって、この脂肪代謝障害を効果的に治療できる薬剤の探索が研究の重要な方向となっています。
2. アクションスタディの仕組み
ヒト成長ホルモン放出ホルモン (GHRH) の作用を模倣および強化することにより、体内の成長ホルモン (GH) の放出を調節します。成長ホルモンは、身体組織の成長、合成、代謝の調節に重要な役割を果たしており、下垂体の GHRH 受容体に結合することで成長ホルモンの分泌を刺激し、それによって体内の GH レベルを増加させます。この発見は、HIV-に関連する脂質代謝障害の治療に理論的基礎を提供します。テサモレリン.
3. 臨床研究
研究者らは、作用機序に基づいて、HIV 関連の脂質異常症の治療における有効性を評価するためにいくつかの臨床試験を実施しました。{0}これらの研究では、治療により腹部脂肪の蓄積が大幅に減少し、患者の脂肪減少の症状の改善にも効果があることが示されています。これは患者の精神的および身体的健康の両方に良い影響を与える可能性があります。
4. FDAの承認
これらの臨床研究の良好な結果に基づいて、この薬（テサモレリン酢酸塩、商品名エグリフタ）は、2010 年に HIV- に関連する脂肪代謝障害の治療薬として米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されました。これは、脂質代謝障害の治療薬として FDA によって承認された最初の薬です。
歴史を要約すると、テサモレリン研究とは、潜在的な治療効果の発見、作用機序の詳細な調査、臨床試験による有効性の検証、そして最終的には規制当局の承認を行うものでした。{0}このプロセスの成功は、HIV 感染患者に新しい治療選択肢を提供するだけでなく、脂肪代謝障害に関連する他の疾患の治療にも新しいアイデアを提供します。{2}
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テサモレリンはGSK-3を阻害し、IGF-1を介してタウタンパク質のリン酸化を減少させます
テサモレリンは人工合成された成長ホルモン放出因子 (GHRH) 類似体で、下垂体前葉からの成長ホルモン (GH) の分泌を刺激し、それによってインスリン様成長因子 1 (IGF-1) のレベルに影響を与えることができます。{0}}近年の研究では、テサモレリンがIGF-1関連シグナル伝達経路を通じてタウタンパク質のリン酸化を調節する可能性があることが判明し、神経変性疾患の治療に新たな希望をもたらしている。
GSK-3の特徴とタウタンパク質のリン酸化との関係
GSK-3の構造と酵素的特徴
グリコーゲン シンターゼ キナーゼ 3 (GSK-3) は、細胞内に広く存在するセリン/スレオニン プロテイン キナーゼです。 GSK-3 は独特の構造的特徴を持ち、その活性は複数の要因によって制御されます。静止状態では、GSK-3 は一定の基礎活性を持っていますが、上流シグナルによって活性化されると、その活性はさらに強化されます。 GSK-3 は幅広い基質を有しており、さまざまなタンパク質をリン酸化することができ、細胞内のさまざまなシグナル伝達経路や生理学的プロセスに関与します。
GSK-3によるタウタンパク質のリン酸化
タウタンパク質は、主にニューロンにおける微小管の集合と安定性に関与する微小管関連タンパク質です。タウタンパク質には複数のリン酸化部位があり、GSK-3 はタウタンパク質のリン酸化を触媒する主要なキナーゼの 1 つです。 GSK-3 は、タウタンパク質の特定のセリン残基およびスレオニン残基 (Ser396、Thr231 など) を特異的に認識してリン酸化できます。タウタンパク質の過剰なリン酸化は、微小管への結合能力の低下、微小管構造の破壊を引き起こす可能性があり、その結果、物質輸送およびニューロンの正常な機能に影響を及ぼし、最終的にはニューロン死につながります。
神経変性疾患におけるGSK-3の役割
アルツハイマー病などの神経変性疾患では、GSK-3 の活性が異常に増加しますが、これはタウタンパク質の過剰なリン酸化と神経原線維変化の形成と密接に関係しています。研究により、GSK-3 の活性を阻害するとタウタンパク質のリン酸化レベルが低下し、神経の病理学的変化が改善され、疾患の進行が遅延することが示されています。したがって、GSK-3 は神経変性疾患の治療における重要なターゲットの 1 つとなっています。
テサモレリンによるIGF-1分泌促進のメカニズム
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テサモレリンとGHRH受容体の相互作用
テサモレリンは、GHRH 類似体として、下垂体前葉細胞の表面にある GHRH 受容体に特異的に結合できます。この結合は、天然の GHRH と受容体の間の相互作用と同様に、高い親和性と特異性を持っています。テサモレリンが GHRH 受容体に結合すると、受容体の構造変化が引き起こされ、細胞内の G タンパク質共役シグナル伝達経路が活性化されます。
細胞内シグナル伝達経路の活性化
テサモレリンが GHRH 受容体に結合すると、活性化された G タンパク質がアデニル酸シクラーゼ (AC) をさらに活性化し、細胞内環状アデノシン一リン酸 (cAMP) レベルの増加につながります。 CAMP はセカンドメッセンジャーとしてプロテインキナーゼ A (PKA) を活性化します。 PKA は、転写因子を含むさまざまな下流の標的タンパク質をリン酸化し、それによって GH 遺伝子の転写と発現を促進し、最終的に GH 分泌の増加につながります。
GHによるIGF-1合成の誘導
血流に分泌された GH は肝臓などの組織に作用し、肝細胞内の JAK-STAT シグナル伝達経路を活性化して、IGF-1 遺伝子の転写と発現を促進します。肝細胞表面の GH 受容体に結合した後、GH は受容体関連 JAK キナーゼを活性化し、STAT タンパク質をさらにリン酸化します。リン酸化された STAT タンパク質は二量体を形成し、核に入り、IGF-1 遺伝子のプロモーター領域に結合し、IGF-1 の合成と分泌を開始します。
IGF-1はGSK-3活性のシグナル伝達経路を阻害する
IGF-1受容体の活性化
IGF-1 は血流に分泌された後、標的細胞の表面にある IGF-1 受容体 (IGF-1R) に結合します。 IGF-1R はチロシンキナーゼ受容体です。 IGF-1 が受容体に結合すると、構造変化が引き起こされ、受容体のチロシンキナーゼ活性が活性化されます。活性化された IGF-1R は自己リン酸化し、インスリン受容体基質 (IRS) タンパク質などの下流シグナル伝達分子をリン酸化します。
PI3K Akt シグナル伝達経路の活性化
リン酸化された IRS タンパク質は、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ (PI3K) を動員して活性化します。 PI3K は、細胞膜上のホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸 (PIP2) からのホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸 (PIP3) の形成を触媒します。 PIP3 は、セカンド メッセンジャーとしてプロテイン キナーゼ B (Akt) を細胞膜上に動員し、活性化します。活性化された Akt は、GSK-3 活性を阻害する重要な分子です。
GSK-3に対するAktの阻害効果
Akt は GSK-3 の特定のセリン残基 (Ser9 など) を直接リン酸化することができ、リン酸化された GSK-3 の活性は阻害されます。この阻害効果により、GSK-3 がタウタンパク質などの基質をリン酸化することが防止され、それによってタウタンパク質の異常なリン酸化レベルが低下します。
タウタンパク質のリン酸化レベルに対するGSK-3活性阻害の影響
インビトロ実験研究
インビトロ細胞実験では、研究者らは神経細胞をテサモレリンまたはIGF-1環境に曝露し、タウタンパク質のリン酸化レベルを測定した。その結果、テサモレリンとIGF-1による治療後、神経細胞におけるGSK-3の活性が大幅に低下し、複数のリン酸化部位におけるタウタンパク質のリン酸化レベルも大幅に低下したことが示されました。これは、テサモレリンが IGF-1-Akt シグナル伝達経路を通じて GSK-3 活性を阻害し、タウタンパク質のリン酸化を効果的に減少させることを示しています。
動物実験研究
トランスジェニック AD マウスモデルなどの動物モデルでは、テサモレリンによる治療後、マウス脳組織内の IGF-1 レベルが増加し、GSK-3 活性が阻害され、タウタンパク質のリン酸化レベルが減少しました。同時に、マウスの認知機能が改善され、神経損傷が軽減されました。これらの動物実験の結果は、インビボでGSK-3を阻害し、IGF-1を介してタウタンパク質のリン酸化を減少させるテサモレリンの機構の有効性をさらに裏付ける。
よくある質問
1. 質問: テサモレリンには、-HIV- に関係のない内臓脂肪の蓄積に応用できる可能性がありますか?現在のデータは何ですか?
回答: テサモレリンは現在、HIV に関連する内臓脂肪蓄積の治療薬としてのみ FDA によって承認されていますが、内臓肥満の他の原因（メタボリック シンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患など）に対するテサモレリンの効果を調査する小規模な研究が行われています。{{0}{1}}予備データでは、内臓脂肪を減らしインスリン感受性を改善する可能性があることが示唆されていますが、長期的な有効性と安全性は権威ある機関によって認められていません。{3}}注目に値するのは、その作用機序（成長ホルモン-放出ホルモン類似体）は、理論的には過剰な内臓脂肪蓄積のあらゆる原因に当てはまりますが、これは「適応外使用」とみなされ、治療費が非常に高額（年間最大 30,000 ドル以上）であるため、関連研究の拡大が制限されているということです。-
2. Q: テサモレリンの注射部位に特別な要件はありますか?臨床現場ではなぜ腹部注射が推奨されるのでしょうか?
A: 臨床上の推奨事項は、腹部の皮下に注射することです (へその周囲 5 センチメートルの領域は避けてください)。これは無作為に選択されるものではありません。初期の薬物動態研究では、大腿部や腕に注射する場合と比べて、薬物の吸収がより安定しており、局所的な副作用（発赤、腫れ、硬化など）の発生率がわずかに低いことが判明しました。これは、腹部の血液供給と皮下脂肪の組織密度特性に関連している可能性があります。さらに、脂肪の栄養失調（萎縮または過形成）を避けるために注射部位を回転させる必要がありますが、これは脂肪分布に異常がある HIV 患者にとって特に重要です。
3. Q: テサモレリンの長期使用は、自分自身の成長ホルモン (GH) の分泌リズムに影響を与えたり、フィードバック阻害を引き起こしたりしますか?-
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5年）。
4. 質問: テサモレリンの合成とポリペプチドの純度における具体的な課題は何ですか?なぜジェネリック医薬品の開発は難しいのでしょうか？
回答: テサモレリンは 44 個のアミノ酸からなる合成ペプチドです。その製造では、2 つのまれな困難に遭遇します。
安定性の問題: ペプチド鎖、特に 1 位のチロシンと 44 位のアミド C- 末端は酸化または加水分解を受けやすいです。これには、製造プロセス (固相合成、精製、凍結乾燥など) に非常に厳しい条件が必要です。-
免疫原性のリスク: たとえ軽微な配列エラーや不純物 (切断されたペプチドなど) であっても、抗体の産生を引き起こす可能性があり、内因性 GHRH を中和したり有効性を低下させたりする可能性があります。オリジナル薬剤は不純物含有量をコントロールし、<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
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