シレンギタイド CAS 188968-51-6

シレンギタイド、CAS番号188968-51-6、分子式C27H40N8O7、平均分子量588.66。白色からベージュ色の粉末で、水溶性に優れ、10mg/mlまで溶解します。さらに、DMSO への溶解度も高く、29.43mg/ml 以上に達します。これらの結果は、サイレンゲペプチドが良好な溶解性を有しており、これが医薬製剤への応用に有益であることを示している。予測密度値は 1.41 ± 0.1g/cm 3、等電点 (PI) は 6.34、pH=7.0 での正味電荷は -0.02 です。予測酸性係数 (pKa) は 4.01 ± 0.10 です。酸性係数は、物質の酸性とアルカリ性を表す重要なパラメーターであり、溶液中の水素イオンを解離する能力を反映します。 pKa 値は、中性またはアルカリ性条件下では比較的安定である一方、酸性条件下では解離または分解しやすいことを示します。例えば、それは特定の空間構造と立体構造を持つ環状ペンタペプチドです。この空間構造と立体配座は、サイレンペプチドのインテグリンへの結合と生物学的活性に重大な影響を与えます。インテグリン阻害剤に属します。インテグリンは、腫瘍の増殖、生存、浸潤、さらには腫瘍の血管新生など、腫瘍細胞の調節不全のさまざまなプロセスに関与する細胞表面受容体です。シルングルチドは、インテグリンの細胞外マトリックスへの結合をブロックし、インテグリン媒介シグナル伝達プロセスを阻害することによって抗腫瘍効果を発揮します。

シレンギタイドは、広範な薬理効果と応用の可能性を備えた重要な神経伝達物質およびペプチド薬です。インテグリン阻害剤として、サイレンペプチドは主にインテグリン受容体に結合することによって細胞シグナル伝達プロセスを調節し、それによってさまざまな薬理学的効果を発揮します。

1. インテグリン阻害作用

強力なインテグリンアンタゴニストとして、腫瘍細胞の V 3 および V 5 タンパク質の表面にあるインテグリンを特異的に標的にすることができます。インテグリンは、腫瘍の増殖、生存、浸潤、腫瘍の血管新生など、腫瘍細胞の調節不全のさまざまなプロセスに関与する細胞表面受容体です。シルングルチドは、インテグリン受容体に結合することでインテグリンと細胞外マトリックスの相互作用をブロックし、それによってインテグリン媒介シグナル伝達プロセスを阻害します。この阻害効果により、腫瘍細胞の増殖、移動、浸潤が阻害され、内皮細胞のアポトーシスが誘導され、抗腫瘍効果が発揮されます。-

2. 抗腫瘍効果

抗腫瘍効果は、その主な薬理効果の 1 つです。{0}動物モデルや臨床試験では、神経膠芽腫、黒色腫、肺がんなどを含むさまざまな腫瘍に対する治療の可能性が示されています。インテグリン媒介シグナル伝達を阻害することにより、腫瘍細胞の増殖および生存経路が遮断され、それによって腫瘍の増殖と拡散が阻害されます。さらに、細胞毒性薬に関連する治療効果を高め、腫瘍細胞に対する殺傷効果を向上させることができます。

3. 血管新生への影響

インテグリンは血管新生の過程で重要な役割を果たします。インテグリン V 3 および V 5 の活性を阻害することにより、内皮細胞の増殖と遊走を阻害し、それによって腫瘍の血管新生を阻害します。この阻害効果により、腫瘍細胞の血液供給が遮断され、腫瘍の増殖と拡散がさらに阻害されます。

4. 免疫調節作用

免疫調節効果もあります。インテグリン受容体に結合することにより、免疫細胞の活性化と機能に影響を及ぼし、それによって体の免疫応答を調節します。この免疫調節効果により、体の抗腫瘍免疫が強化され、治療効果が向上します。-

5. その他の薬理作用

前述の効果に加えて、他のいくつかの薬理効果もあります。たとえば、細胞の接着、遊走、浸潤のプロセスに影響を及ぼし、それによって腫瘍細胞の転移や広がりを阻害することができます。さらに、細胞の代謝やアポトーシスにも影響を及ぼし、さまざまな治療効果を発揮します。

全体として、その薬理学的特性は主にインテグリン阻害効果、抗腫瘍効果、血管新生への影響、免疫調節効果、その他の薬理学的効果に反映されます。{0}これらの効果により、シルデナフィルは幅広い応用の可能性を秘めた薬となっています。しかし、さまざまな疾患におけるその治療効果と安全性をより深く理解するには、その薬理学的メカニズムについてさらなる研究と探索が必要です。

シレンギタイドは、特定の空間構造と生物学的活性を備えた環状ペンタペプチドです。シルデナフィルの実験室合成には、通常、ペプチド鎖合成、環化、精製などの複数のステップが含まれます。

1.ペプチド鎖の合成

• ステップ 1: アミノ酸の活性化を保護する

まず、ペプチド鎖合成時の不要な反応を防ぐために、必要なアミノ酸を保護する適切な保護基を選択する必要があります。続いて、保護されたアミノ酸を活性化試薬（N-ヒドロキシスクシンイミドエステルなど）と反応させて、対応するアミノ酸活性化中間体を生成します。

化学反応式の例:

R-AA-OH+NHS → R-AA-O-NSU

このうち、Rはアミノ酸の側鎖を表し、AAはアミノ酸を表し、NHSはN-ヒドロキシスクシンイミドを表します。

• ステップ 2: ペプチド結合の形成

活性化アミノ酸中間体を次のアミノ酸（またはその活性化体）と反応させてペプチド結合を形成します。このステップは通常、適切な溶媒および触媒（塩基など）の存在下で行われます。

化学反応式の例:

R₁-AA₁-O-NSU+R₂-AA₂-ああ→R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-ああ

このうち、Ｒ 1 およびＲ 2 は隣接する２つのアミノ酸の側鎖を表し、ＡＡ 1 およびＡＡ 2 は隣接する２つのアミノ酸を表す。

• ステップ 3: ペプチド鎖を徐々に伸ばす

ステップ 2 を繰り返し、完全な直鎖ペプチド鎖が合成されるまで、必要なアミノ酸をペプチド鎖に徐々に接続します。各ステップでは、反応を確実に完了させ、未反応のアミノ酸や副生成物を除去する必要があります。-

2.ペプチド鎖の環化

• ステップ 4: 適切な環化方法を選択する

シルングルチドは環状ペンタペプチドであるため、ペプチド鎖の両端でループを形成する必要があります。一般的な環化方法には、分子内アシル化法、チオエステル法などが含まれます。方法の選択は、ペプチド鎖の特定の配列と目的の環の構造によって異なります。

• ステップ5: 環化反応

直鎖ペプチド鎖を適切な条件 (温度、pH、溶媒など) に置き、環化反応を行います。完全な環化を確実に行うために、このステップは通常、完了までに長い時間がかかります。

化学方程式の例 (例として分子内アシル化を使用):

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-ああ →

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-CO-NH-R₁

3.精製と同定

• ステップ6: 精製

未反応の原料、副生成物、その他の不純物は、適切な精製方法（高速液体クロマトグラフィー、ゲル濾過など）によって除去され、高純度のシレンギタイドが得られます。{0}

• ステップ 7: 識別

複数の方法 (質量分析法、核磁気共鳴など) を使用して精製された製品を特定し、その構造と純度が要件を満たしていることを確認します。

シレンギタイド(EMD 121974) は、ドイツの Merck KGaA によって開発された環状ペンタペプチド インテグリン阻害剤で、主に腫瘍血管新生の阻害と癌治療に使用されます。その発見は、細胞接着分子インテグリン、特に腫瘍の増殖と転移における v 3 および v 5 インテグリンの役割に関する徹底した研究から生まれました。-インテグリンは、細胞と細胞外マトリックス (ECM) の間の相互作用を媒介し、細胞の遊走、増殖、生存に影響を与える重要な種類の細胞表面受容体です。 1986 年に、Richard Hynes や Erkki Ruoslahti などの科学者が初めてインテグリン ファミリーを系統的に説明し、インテグリン ファミリーが腫瘍の浸潤と転移に重要な役割を果たしていることを発見しました。 1990 年代の研究では、v 3 および v 5 インテグリンが血管内皮細胞で高度に発現されており、腫瘍の血管新生に重要な役割を果たしていることが判明しました。ジュダ・フォークマンによって提案された「抗血管新生療法」の理論は、インテグリン受容体を阻害すると腫瘍への血液供給が遮断され、腫瘍の増殖が阻害される可能性があるため、インテグリンを標的とする薬剤の開発をさらに促進します。インテグリンは、アルギニン グリシン アスパラギン酸 (RGD) 配列を認識することによって、フィブロネクチンやフィブロネクチンなどの ECM タンパク質に結合します。したがって、科学者は、インテグリンの機能を競合的にブロックするために、RGD 配列を含む小分子またはペプチド阻害剤の設計を開始しました。 1994 年、ドイツのマックス プランク研究所の科学者はメルクと協力して、環状 RGD ペプチドに基づく一連の高親和性インテグリン阻害剤を開発しました。彼らは、構造最適化を通じて、環状立体構造がペプチドの安定性と結合能力を強化できることを発見しました。多数の候補分子の中で、シレンギタイド (当初 EMD 121974 と命名) は、v 3 および v 5 インテグリンに対する高い選択性と優れた薬物動態特性により際立っています。その化学構造は環状ペンタペプチド (c (RGDef (N-Me) V)) であり、メチル化修飾によって代謝安定性が向上します。

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