セレブロリシンシロップ

セレブロリシンシロップ標準化された酵素加水分解プロセスを使用してブタの脳組織から抽出された神経ペプチド複合体です。その有効成分は80％の低分子量ペプチドで構成されています（分子量<10kDa) and 20% free amino acids. This combination simulates the functions of natural neurotrophic factors such as BDNF and NGF, which have neuroprotective, neurotrophic, and promoting neural repair effects. Due to the significant influence of temperature, pH value, and light on the stability of peptide substances, their formulation design should avoid high-temperature sterilization or strong acid and alkali environments to prevent peptide chain breakage or amino acid degradation. Low molecular weight peptides require specific dosage forms (such as injections, enteric coated capsules) to achieve blood-brain barrier penetration. The raw materials from pig brain tissue need to be thoroughly removed of proteins, lipids, and endotoxins to reduce immunogenicity. This substance is also a liquid preparation containing high concentrations of sucrose or other sweeteners, commonly used to mask the bitterness of drugs or improve the medication experience for children/elderly people.

セレブリシン COA

ペプチド医薬品は、その分子量が小さく、構造が柔軟であるため、血液脳関門（BBB）の透過と標的送達において独特の利点を持っています。{0}しかし、安定性が低く、酵素加水分解を受けやすいため、経口製剤の開発は制限されています。セレブリシンは、ブタの脳プロテアーゼ加水分解によって調製されたペプチド混合物として、低分子量ペプチドセグメント（<10kDa) with a structure similar to endogenous neurotrophic factors such as BDNF and NGF. It can bind to neuronal Trk receptors through the BBB, activate Ras MAPK and PI3K Akt signaling pathways, promote synapse formation and neurotransmitter synthesis. However, currently the main dosage form of Cerebrolysin is injection, and the cellular uptake and release mechanism of the oral syrup dosage form (セレブロリシンシロップ）はまだ明らかではありません。

Trk受容体ファミリーの特異的結合

 

セレブロリシンのコア成分には、BDNF と相同性の高いペプチドセグメントが含まれており、内因性神経栄養因子の機能を模倣し、ニューロン表面の TrkB 受容体に結合することでシグナル伝達を開始することができます。実験では、セレブロリシンの末梢注射がミクログリアの M2 型 (抗炎症表現型) への変換を誘導し、TrkB 受容体によって媒介される PI3K Akt 経路の活性化に依存する IL-6 分泌を減少させることが示されています。細胞取り込みレベルでは、TrkB受容体はクラスリン媒介エンドサイトーシスを通じてセレブロリシンペプチドセグメントを初期エンドソームに取り込み、続いて後期エンドソームへの輸送のためのRab5/Rab7変換を経て、最終的に細胞質に放出されます。

低密度リポタンパク質受容体（LRP）の相乗効果-

 

Trk 受容体に加えて、セレブリシンの特定のペプチドセグメントは、LRP ファミリー (LRP1、LRP2 など) を介して膜を越えて輸送される可能性があります。 LRP1 は BBB 内皮細胞およびニューロンで高度に発現しており、アポリポタンパク質 E (ApoE) 修飾ナノ粒子を認識し、受容体-媒介エンドサイトーシスを介した薬物送達を促進することができます。潜在的なメカニズムとしては、セレブロリシンシロップそのペプチド セグメントが ApoE と構造的に類似している場合、血液脳関門の通過と、LRP1 を介した神経細胞への標的取り込みが達成される可能性があります。{0}例えば、アルツハイマー病モデルでは、LRP1を介したAのクリアランスと神経栄養因子の送達の間に相乗効果があり、セレブリシンが同様のメカニズムを通じて脳分布を最適化する可能性があることが示唆されています。

細胞取り込みの濃度依存性

 

Cell uptake experiments showed that the uptake efficiency of Cerebrolysin significantly increased with increasing drug concentration, but there was a saturation threshold. In the high concentration group (>50 μ g/mL)、細胞取り込みの増加は平坦になる傾向があり、これは受容体の飽和またはエンドサイトーシス経路の過負荷に関連している可能性があります。さらに、取り込み効率は細胞の種類によって影響されます。神経様細胞（SH-SY5Yなど）は非神経細胞（HeLaなど）よりも大幅に高い取り込みを示し、その受容体-媒介の特異性をさらに裏付けています。

 

 

クラスリン媒介エンドサイトーシス (CME)

 

CME は、セレブロリシン細胞による取り込みの主な経路です。 TrkB 受容体がリガンドに結合すると、適応タンパク質 AP-2 を介してクラスリンを動員し、薬物封入小胞を形成します。実験では、CMEを阻害すると（クロルプロマジンの使用など）セレブリシンの細胞取り込みが大幅に減少するが、カベオリン媒介エンドサイトーシス（CavME）を阻害すると有意な効果がないことが示されており、CMEの支配的な役割がさらに確認されました。エンドサイトーシスの後、小胞は初期エンドソームと融合し、Rab5 GTPase を介して膜融合とカーゴの選別を制御します。

細胞内脱出と細胞質放出

 

内部脱出はセレブロリシンの有効性における重要なステップです。低分子量ペプチドセグメントは、「プロトンスポンジ効果」によってエンドソーム膜を破壊する可能性があります: エンドソームの酸性化 (pH)<6) triggers peptide protonation, leading to the influx of chloride ions and water molecules, ultimately causing swelling and rupture of the endosome. In addition, certain peptide segments rich in hydrophobic amino acids may be directly inserted into the endosomal membrane, forming pores to promote release. The Cerebrolysin peptide segment released into the cytoplasm can freely diffuse to the perineum and interact with downstream signaling molecules of TrkB receptors (such as Shc and PLC γ), activating neuroprotective pathways.

血液脳関門通過モデル-

 

血液脳関門モデルでは、セレブリシンの輸送効率は、オクルディンやクローディン 5 などの密着結合タンパク質の発現に影響されます。実験では、セレブロリシンがBBB内皮細胞の密着結合を安定化し、rtPA血栓溶解療法によって引き起こされる内皮透過性の増加を低減できることが示されています。このメカニズムは次の方法で実現できます。

 

マトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) 活性の阻害: セレブロリシンは MMP-9 発現を下方制御し、細胞外マトリックスの分解を減少させ、BBB の完全性を維持します。
タイトジャンクションタンパク質合成の促進: PI3K Akt 経路を活性化することにより、オクルディンと ZO-1 の転写レベルを上方制御し、細胞間の結合の強度を強化します。
内皮細胞の代謝の調節: グルコースの取り込みと酸化的リン酸化を増加させ、エネルギー供給を改善し、BBB 機能をサポートします。

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