メトホルミン注射

メトホルミンはミトコンドリア複合体 I のユビキノン結合部位に競合的に結合し、電子伝達鎖 (ETC) の最初のステップをブロックします。この阻害により、プロトン勾配 (Δ PSI m) が崩れ、ATP シンターゼ活性が低下し、細胞内 ATP/AMP 比が急激に低下します。 2023年にノースウェスタン大学が実施した研究では、メトホルミン治療が腫瘍細胞のATPレベルを60%〜70%低下させ、AMPK（アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ）の急速な活性化を引き起こすことが示されました。

AMPK は細胞エネルギーセンサーとして、活性化時に複数の代謝再プログラミングを引き起こします。
脂肪酸酸化の促進: ACC (アセチル CoA カルボキシラーゼ) をリン酸化し、脂肪酸合成を阻害し、- の酸化を促進します。
グルコース取り込みの上方制御: GLUT4 移行による筋肉および脂肪組織によるグルコース取り込みの増加。
タンパク質合成阻害: mTORC1 (哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体 1) のリン酸化、下流の S6K1 および 4EBP1 シグナル伝達のブロック、および腫瘍細胞の増殖の阻害。

腫瘍細胞は好気性解糖（ヴァールブルグ効果）に依存して ATP を生成しますが、メトホルミンによって誘導される代謝スイッチングにより、腫瘍細胞のエネルギー供給が大幅に弱まります。
解糖阻害:AMPK の活性化は、PFKFB3 (6-ホスホフルクトース-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ジホスファターゼ 3) を阻害することにより、フルクトース-2,6-二リン酸 (F2,6BP) の生成を減少させ、解糖速度を低下させます。
酸化的リン酸化阻害: 複合体 I 阻害はミトコンドリア呼吸鎖を直接破壊し、細胞を非効率的な解糖経路に切り替えるように強制しますが、ATP 産生は元のレベルの 10% 未満です。

乳酸塩の蓄積の減少：解糖系の阻害により乳酸塩の生成が減少し、腫瘍微小環境の酸性化が改善され、DNA に対する放射線の損傷効果が強化されます。
臨床証拠: SW480 結腸直腸癌細胞では、メトホルミンと放射線療法の併用により、重要な解糖酵素 HK2 (ヘキソキナーゼ 2) の発現が 40% 減少し、細胞内 ATP レベルが 55% 減少し、コロニー形成能力が 70% 減少しました。

電離放射線は、直接的な電離と間接的な加水分解を通じてフリーラジカルを生成し、DNA の二本鎖切断 (DSB)、一本鎖切断 (SSB)、および塩基損傷を引き起こします。腫瘍細胞は損傷に応答するために 2 つの主要な修復システムに依存しています。
相同組換え修復 (HR): BRCA1/2 をコアとして、姉妹染色分体をテンプレートとして使用して、DSB を正確に修復します。
非相同末端結合 (NHEJ): Ku70/Ku80 や DNA PKcs などのタンパク質を介して切断された末端を素早く接続すると、エラーが発生しやすくなります。

HR 修復タンパク質の発現を直接阻害することは、メトホルミンが AMPK/mTOR 経路を通じて主要な HR タンパク質の発現を下方制御することによって達成されます。
Rad51 阻害: 膵臓がん細胞において、メトホルミンは Rad51 タンパク質レベルを 60% 低下させ、その結果 HR 修復効率が 50% 低下します。
BRCA1/2 ユビキチン化分解: メトホルミンは E3 リガーゼ MDM2 を活性化し、BRCA1/2 のプロテアソーム分解を促進し、HR 修復能力を弱めます。

メトホルミン注射酸化ストレスによりNHEJ修復を妨げます。
DNA PKcs のリン酸化阻害: ROS (活性酸素種) の蓄積により、DNA PKcs (DNA 依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット) のセリン 2609 が脱リン酸化され、修復因子を動員できなくなります。
Ku70/Ku80 の解離: 高濃度の ROS は Ku70 の Cys58 と Cys155 を酸化し、DNA 末端への結合能力を破壊します。
動物実験: ヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて、メトホルミンと放射線療法の組み合わせにより、- H2AX (DSB マーカー) 病巣の持続時間が 3 倍延長され、修復シグナル伝達経路タンパク質 (p-ATM、p-ATR) の発現が 70% 減少しました。

メトホルミン注射ミトコンドリア複合体 I 阻害と代謝再プログラミングの二重経路を通じて ROS レベルを増加させます。
複合体 I の阻害: 電子移動の阻害により電子漏洩が生じ、O 2 と反応してスーパーオキシドアニオン (O 2-⁻-) を生成し、これが SOD (スーパーオキシドジスムターゼ) によって H 2 O 2 に変換されます。
脂肪酸酸化の強化: - 酸化によって生成されたアセチル CoA が TCA サイクルに入り、NADH 生成を促進し、複合体 I 阻害をさらに悪化させます。
グルタチオン（GSH）の枯渇：メトホルミンはGCL（グルタミン酸システインリガーゼ）とGS（グルタチオンシンターゼ）を阻害し、GSHレベルの50％低下を引き起こし、細胞の抗酸化能力を弱めます。

直接的な DNA 損傷は、H 2 O 2 のフェントン反応によってヒドロキシル ラジカル (・OH) が生成され、DNA の糖リン酸骨格と塩基を直接攻撃し、SSB と塩基の酸化損傷を引き起こします。各Gyの放射線は約10⁵・OHを生成する可能性があり、メトホルミンの前処理により生成される・OHの量は2倍に増加します。

ROS は、酸化還元感受性シグナル伝達分子を通じて放射線感受性を調節します。
ASK1/JNK/c-Jun 経路の活性化: ROS は ASK1 (アポトーシスシグナル調節キナーゼ 1) の Cys250 を酸化し、自己抑制を解除して JNK (c-Jun N- 末端キナーゼ) と c- を活性化し、細胞のアポトーシスを促進します。

NF - κ B 阻害: ROS は I κ B α (核因子κ B 阻害タンパク質α) の Cys179 を酸化し、その分解を促進し、NF - κ B を核内に放出します。しかし、メトホルミンはAMPKを介してIKK（IκBキナーゼ）活性を阻害し、NF-κB核移行をブロックし、Bcl-2やXIAPなどの抗アポトーシスタンパク質の発現を減少させます。
動物実験: 骨肉腫 U2OS 細胞移植腫瘍モデルでは、メトホルミンと放射線療法を併用すると、腫瘍内の ROS レベルが 3 倍増加し、細胞のアポトーシス率が 50% 増加しました。