英国の顧客 - レタルトルチドとティルゼパチド

レタルトルチド:GLP-1（グルカゴン-様ペプチド-1）、GIP（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）、GCG（グルカゴン）受容体を同時に標的とするトリプルアゴニスト。この多受容体活性化メカニズムは、血糖コントロール、食欲の低下、エネルギー消費の増加など、代謝プロセスのより包括的な制御を促進します。

ティルゼパチド: 主に GLP-1 受容体と GIP 受容体を標的とするデュアルアゴニストです。インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を遅らせることにより血糖値を下げ、同時に体重減少にも貢献します。

● ティルゼパチド: デュアル GIP/GLP-1 アゴニスト

ティルゼパチド、として販売されているムンジャロT2D およびゼップバウンド肥満に効果のある、39 アミノ酸からなる合成ポリペプチドです。これは、グルカゴン-様ペプチド-1 (GLP-1) およびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド (GIP) 受容体のデュアルアゴニストとして機能します。

GLP-1 受容体の活性化: グルコース依存的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン放出を抑制し、胃内容排出を遅らせ、それにより食後の血糖値の急上昇と食欲を軽減します。

GIP 受容体の活性化: インスリン感受性を高め、脂肪の利用を促進し、アディポネクチン (代謝の健康状態の改善に関連するホルモン) の分泌を刺激することにより、GLP-1 の効果を増強します。

ティルゼパチドの「ツインクレチン」設計は、GLP{2}}1 と GIP の相補的な役割を活用し、血糖コントロールと体重減少に相乗効果をもたらします。 GIP 受容体結合に有利な偏ったアゴニズム-が、セマグルチドのような単一の GLP-1 アゴニストと比較してその優れた有効性を説明している可能性があります。

● レタルトルチド: トリプル GLP-1/GIP/グルカゴン アゴニスト

現在第III相臨床試験中のレタトルチド（LY3437943）は、GLP-1、GIP、およびグルカゴン受容体を標的とするトリプルアゴニストです。その構造には、半減期を約 6 日に延長する脂肪二酸部分が含まれており、毎週の皮下投与が可能になります。

GLP-1 および GIP 受容体の活性化: ティルゼパチドと同様に、レタトルチドは食欲を抑制し、胃内容排出を遅らせ、インスリン感受性を改善します。

グルカゴン受容体の活性化：新しい特徴であるグルカゴンの活性化は、エネルギー消費を増加させ、脂肪分解（脂肪分解）を促進し、熱産生（熱生成）を強化し、体重減少を加速する可能性があります。

レタトルチドの効力は受容体によって異なります。内因性グルカゴンおよび GLP-1 リガンドの 0.3 ～ 0.4 倍活性ですが、GIP 受容体では 8.9 倍強力です。このバランスの取れた活性化プロファイルにより、高血糖（過剰なグルカゴン刺激のリスク）などの悪影響を最小限に抑えながら、代謝の利点を最適化できる可能性があります。

● レタトルチドの第 2 相試験（2023 年）:
肥満のある（糖尿病を持たない）成人338人を対象とした研究で、レタトルチドは次のことを達成しました。

48 週間で平均 24.2% の体重減少 (12 mg の用量)。

インスリン感受性、肝臓脂肪、トリグリセリドが大幅に改善されました。

安全性に関する大きな懸念はありませんが、胃腸への副作用（吐き気、下痢）が報告されています。

● ティルゼパチドの第 3 相試験 (SURMOUNT プログラム):

SURMOUNT-1 (2022): 肥満の成人 2,539 人は、72 週間で体重の 22.5% (15 mg の用量) を失いました。

SURMOUNT-2 (2023): T2DM 患者では 15.7% の体重減少 (15 mg 用量) と 2.3% の HbA1c 減少が見られました。

一般的な副作用には、吐き気、嘔吐、下痢が含まれますが、通常は軽度で一過性です。

● 主な違い:

レタトルチドの減量効果 (24.2%) はティルゼパチド (22.5%) をわずかに上回りますが、直接の直接試験は保留中です。--

レタトルチドのトリプル受容体作用は、より広範な代謝上の利点（肝臓の健康など）をもたらす可能性がありますが、チルゼパチドには長い安全性の実績があります。

● チルゼパチド: T2D および肥満に対する実証済みの有効性

ティルゼパチドの臨床試験では、次のような顕著な結果が実証されました。

SURMOUNT-1 (肥満): 糖尿病のない患者は、72 週間で体重の最大 22.5% (15 mg 用量) を失い、STEP-1 試験におけるセマグルチドの 18.2% 減少を上回りました。

SURMOUNT-2 (肥満を伴う T2D): 14.9% の体重減少を達成し、HbA1c を 2.3% 減少させ、参加者の 89% が HbA1c に到達しました。<7%.

SURMOUNT-MMO（心血管アウトカム）: 進行中の試験は、主要な心血管有害事象（MACE）に対する影響を評価することを目的としています。

チルゼパチドは、脂質プロファイル（トリグリセリドと LDL コレステロールの低下）と血圧も改善し、多臓器にメリットをもたらします。-

● レタトルチド：初期のデータはより大きな可能性を示唆

レタトルチドの第 II 相試験では、驚くべき結果が得られました。

体重減少: 肥満のある非糖尿病成人は、48 週間で体重の平均 24.2% (12 mg の用量) を失い、ティルゼパチドの第 III 相結果を上回りました。

代謝の改善: 肝臓脂肪が最大 85% 減少し（非アルコール性脂肪性肝炎、つまり NASH の解消に関連）、インスリン感受性が改善され（HOMA-IR が 60% 減少）、トリグリセリドと VLDL コレステロールが低下しました。

用量-に依存する効果: より低い用量（4～8 mg）では 15～20% の体重減少が達成され、投与戦略に柔軟性があることが示唆されています。

レタトルチドのトリプル アゴニズムは、NASH や代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患（MASLD）などの併存疾患を持つ患者の満たされていないニーズに対処する可能性があります。{0}

● ティルゼパチド: 十分に確立された安全性プロファイル-

ティルゼパチドの副作用は、GLP-1 アゴニストに典型的なものです。

胃腸（GI）の問題: 吐き気 (31 ～ 57%)、嘔吐 (13 ～ 21%)、下痢 (12 ～ 18%)、便秘 (9 ～ 16%)。これらの症状は通常、軽度から中等度で一時的なものです。-}-

まれなイベント: 膵炎 (<1%), gallbladder disease (<1%), and diabetic retinopathy exacerbation (in patients with pre-existing retinopathy).

肝臓の安全性: 大規模試験では臨床的に明らかな肝障害は観察されませんでしたが、-<5% of participants.

チルゼパチドの安全性はセマグルチドに匹敵し、グルコース依存性のインスリン分泌により低血糖のリスクが低くなります。{0}}

● レタルトルチド: 初期の安全性に関する洞察

レタトルチドの第 II 相試験では、同様の消化管副作用が報告されています。

胃腸耐容性: 悪心 (44%)、嘔吐 (22%)、および下痢 (16%) はチルゼパチドよりも頻繁でしたが、これはおそらくグルカゴン受容体の活性化によるものです。

心血管および腎臓の安全性: 心拍数、血圧、腎機能の異常の顕著な増加はありません。

-長期​​的なリスク: 現在進行中の試験で、骨密度（グルカゴンはカルシウムの排出を増加させる可能性があります）と心血管系の転帰への影響を評価しています。

レタトルチドの安全性プロファイルは、特に進行性 T2D 患者に高血糖を引き起こす可能性に関して、依然として調査中です。

● チルゼパチドの適応拡大

心血管疾患の転帰:サーマウント-MMOこの試験では、T2Dおよび心血管疾患患者のMACEに対する影響を評価する予定です。

睡眠時無呼吸: 第 III 相試験では、無呼吸-低呼吸指数 (AHI) スコアに対する効果を評価しています。

慢性腎臓病：初期のデータは、腎臓損傷のマーカーであるアルブミン尿の減少を示唆しています。

● 併存疾患管理におけるレタトルチドの可能性

NASH の解決: 第 II 相試験では、レタルトルチドによる 20% の体重減少が肝脂肪症と炎症のほぼ完全な解決と相関していることが示されました。-

メタボリックシンドローム：そのトリプルアゴニズムは、高血圧、脂質異常症、インスリン抵抗性を同時に解決する可能性があります。

併用療法: 将来の研究では、効果を高めるために、レタトルチドと他の抗肥満薬（例、長時間作用型アミリン類似体であるカグリリンチド）との併用が検討される可能性があります。{0}{3}

● レタルトルチドとチルゼパチドのどちらを選択するか

チルゼパチド: 血糖コントロールを必要とする T2D 患者、軽度から中等度の肥満患者、またはグルカゴン受容体の活性化に耐えられない個人に推奨されます。-～-

レタトルチド: 消化管の副作用に耐えることを条件に、重度の肥満 (BMI 35 kg/m2 以上)、NASH、またはメタボリックシンドロームの患者に適しています。

● コストとアクセスしやすさ

ティルゼパチド: 保険でカバーされますが、事前の承認が必要な場合があります。無保険者は患者支援プログラムを利用できます。

レタトルチド：ティルゼパチドと競争力のある価格になることが予想されますが、最終的な価格は臨床試験の結果と規制当局の承認によって決まります。

レタトルチドとチルゼパチドは、単一標的療法を超えて全体的なホルモン調節へと移行する、肥満と糖尿病の治療におけるパラダイム シフトを表しています。{0}現在の臨床使用ではティルゼパチドがリードしていますが、レタトルチドのトリプルアゴニズムは、より迅速で包括的な減量と併存疾患の管理という興味深い見通しを提供します。どちらの薬も開発が進むにつれ、慢性疾患治療の状況を再定義し、世界中の何百万人もの人々に希望をもたらすことが期待されています。