プリミドン（リンク：https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) は、構造中にイソプレン環と 2 つのカルボキシル官能基を含む抗てんかん薬です。 以下にプリミドンの合成方法を紹介する。
1. アセト酢酸エチル・尿素法
これはプリミドンの最も初期の合成方法です。 その方法は、アセト酢酸エチルと尿素を反応させてプリミドンを調製することであり、手順は次のとおりです。
(1) アセト酢酸エチルと尿素を無水エタノール中で加熱し、撹拌しながら溶解します。
(2) 加熱条件下、酢酸鉛と硝酸カリウムをそれぞれ0.5モル加え、24時間反応させる。
（３）プリミドン結晶の酸性化、蒸留、抽出、冷却、分離。
この方法には、原料が入手しやすく、操作が簡単であるという利点がありますが、反応時間が長く、収率は高くありません。
2. -カルボリノン法
この方法はプリミドンの最も重要な合成法の 1 つであり、手順は次のとおりです。
2.1. -カルボリノンの合成
まず、α-カルボリノンを合成する必要があり、その合成経路は以下の通りです。
(1) ベンズアルデヒドとアセトンの縮合反応によりオキサン-2,5-ジオン(1,3-シクロヘキサンジオン)を調製します。
(2) シクロヘキサンジオンを無水酢酸および硫酸と反応させて、4-オキソ-4-ベンゾイルシクロヘキサン-1、3-ジオン（分子式 C13H12O4）（{{8} としても知られる）を形成します。 }(ベンゾイル)-4-オキソ-1、3-シクロヘキサンジオンまたはブチロラクトン。
(3) 炭酸カリウムの触媒下でのブチロラクトンのクネーフェナーゲル縮合反応、アセトフェノンとの反応による - ベンジリデン ブチロ乳酸の生成、および水素化還元による - ベンジリデン - - ブチロ乳酸の生成。
(4) クライゼン縮合反応により、-ベンジリデン- -ブチロ乳酸と酢酸オクチルを加熱反応させ、-(2-酢酸オクチル)カルバゾール-5-カルボン酸エチル(4,{ {7}}エチルジフェニル-2、3-カルバゾールジオン-5-カルボキシレート）。
(5) 最後に、エチル-(2-オクチルアセテート)カルバゾール-5-カルボキシラートを塩基触媒作用により加水分解して、-カルボリノンを得た。 このステップは、この方法におけるプリミドンの合成における重要なステップです。
2.2. プリミドンの合成
プリミドンの合成は、次の手順で行うことができます。
(1) α-カルボリノンとシメノフェノンの縮合反応により中間体が得られる。
(2) 五塩化リンを触媒として中間体を 1,3-ジオキサン-2,5-ジオンと反応させ、新しい中間体を得る。
(3) 最後に、触媒を使用して二次縮合を触媒し、プリミドンを生成します。
上記の工程において、最初の工程は、α−カルボリノンとシメノフェノンを縮合して中間体を得る工程である。 この反応では触媒として炭酸ナトリウムを使用する必要があり、反応はメタノール中で行われます。 この反応では、α-カルボリノンおよびクメノンのカルボニル基が炭酸ナトリウムと反応してアルコールを形成します。 このアルコールには、プリミドン分子に含まれる 2 つの - カルボリノン環である 2 つの結合環が含まれています。 アルコールは新たな反応物として次の反応に引き続き参加できます。
第 2 ステップは五塩化リンによって触媒され、新しい中間体が形成されます。 この中間体の分子構造では、α－カルボリノン環とクメノン基との間で酸素原子が共有され、環を形成している。 この環はステップ 3 の反応の前駆体です。
3番目のステップはプリミドンの合成です。 このステップでは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して第二の縮合反応を触媒し、上記の中間体からプリミドンを形成します。 このプロセス中に中間体は環内縮合反応を起こし、プリミドンの合成が完了します。
一般にα-カルボリノン合成法はプリミドンの一般的な合成法であり、クライゼン縮合、クネーフェナーゲル反応、環内縮合などの様々な反応をうまく利用してプリミドンを合成しています。
3. 2-メチル-2-ブテン酸メチルエステル法
この方法は、2-メチル-2-ブテン酸メチルエステルに基づいており、反応によってプリミドンを調製します。手順は次のとおりです。
(1) 2-メチル-2-ブテン酸メチルエステルと尿素を無水エタノール中で加熱し、プリミドン中間体を生成します。
（２）得られた中間体に水酸化ナトリウムを加えて加水分解し、プリミドンを生成する。
3.1. 2-メチル-2-ブテン酸メチルエステルの合成経路は次のとおりです。
(1) イソプレンとギ酸を反応させて3-メチルフラン-2-カルボン酸を得る。
(2) 高温でのイソペンテン3-ギ酸塩とトリメチルアルミナの反応により、官能性ヒドロキシピリジン(4-ヒドロキシ-2-メチルピリジン)が生成されます。
(3) 水酸化ナトリウムの存在下で、亜リン酸ジメチル (亜リン酸ジエチル) を添加し、ポリアミドの触媒作用下で官能性ヒドロキシピリジンと反応させ、2-メチル-2- ブテン酸メチル エステル (エチル {{3}) を生成します。 }-2-ブテン酸メチル)。
上記のステップでは、最初のステップは、まずイソプレンとギ酸を反応させて3-ギ酸イソペンテンを取得し、次に還元と酸触媒の2つのステップを経て、最終的に機能性ピリジン化合物を取得します。 このうち還元工程では、導入されたカルボキシル基をアルコール基に変換します。 酸触媒ステップでは、ピリジン化合物を形成しながら、環上のヒドロキシル基を脱水して除去することができます。 第 3 ステップは、2-メチル-2- ブテン酸メチル エステルを反応させる重要なステップです。
3. 2. プリミドンの合成プロセスは次のとおりです。
(1) 2-メチル-2-ブテン酸メチルとベンズアルデヒドはクライゼン縮合反応を起こし、-ベンジリデン- -ブチロ乳酸を生成します。
(2) 水酸化ナトリウムの存在下で、-ベンジリデン- -ブチロラクテートはラクトン化反応を起こし、4-ベンゾイルオキシ-4-ベンジリデンシクロヘキサンジオンを生成します。
(3) 五フッ化リンの存在下で4-ベンゾイルオキシ-4-ベンジリデンシクロヘキサンジオンとイソメンチリデンピペリジンを反応させてプリミドンを生成する。
上記のステップにおいて、最初のステップは、2-メチル-2-ブテン酸メチルエステルとベンズアルデヒドのクライゼン縮合反応により、-ベンジリデン- -ブチロ乳酸を生成することです。 この反応は水酸化ナトリウムの存在下で行う必要があり、反応生成物はさらにラクトン化される可能性があります。
第 2 ステップでは、-ベンジリデン- -ブチロ乳酸がラクトン化反応を受けて、4-ベンゾイルオキシ-4-ベンジリデンシクロヘキサンジオンが生成されます。 この反応はアルコール分子を除去することによって達成され、水酸化ナトリウムの別の効果は、-ベンジリデン- -ブチロ乳酸のブチロ乳酸部分を脱炭酸することです。 最終生成物は、4-ベンゾイルオキシ-4-ベンジリデンシクロヘキサンジオンです。 その構造には 2 つの - カルボリノン環の前駆体が含まれています。
ステップ 3 では、プリミドンの主要原料である 4-ベンゾイルオキシ-4-ベンジリデンシクロヘキサンジオンとイソメンチリデンピペリジンが五フッ化リンの触媒作用により反応してプリミドンが生成されます。 この反応プロセスでは、イソメンチリデン ピペリジンが 2 つの反応物の環内縮合反応を促進する重要な役割を果たします。 この工程によりプリミドンが合成されます。
一般に、2-メチル-2-ブテン酸メチルエステルの合成方法は、プリミドンの重要な合成方法の 1 つです。 この方法では、クライゼン縮合、ラクトン化反応、五フッ化リン触媒などのさまざまな反応を経てプリミドンを合成します。 この方法に必要な原料は入手が容易であり、操作も容易であり、プリミドンの大規模工業生産にとって重要な方法の一つである。
4. 酸触媒法:
この方法は、α−カルボリノンと酢酸中で酸触媒作用を行ってプリミドンを得るというものである。 次のように進めます。
(1) α-カルボリノンを酢酸に加え、酸性触媒を加え、完全に溶解するまで撹拌します。
（２）反応系に炭酸ナトリウムを加えて撹拌を続ける。
（３）反応系を分離し、固体をろ過し、プリミドン結晶をエーテルで抽出した。
この方法は操作が簡単で、水酸化ナトリウム加水分解を使用する必要がありませんが、収率が低く、大規模生産には適していません。
プリミドン酸触媒法の具体的な手順は次のとおりです。
最初のステップ: 2-フェニル-2-ブテン酸メチルの準備。
2-フェニル-2-ブテン酸メチルエステルの合成経路は次のとおりです。
(1) トランスペンタジエン酸とビニルメチルエーテルはクライゼン縮合反応を起こし、2-メチル-2-ブテン酸メチルエステルを生成します。
(2) 水酸化ナトリウムの存在下、2-メチル-2-ブテン酸メチルエステルとベンズアルデヒドはクライゼン縮合反応を起こし、2-フェニル-2-ブテン酸メチルエステルを生成します。
クライゼン縮合反応は、炭素-炭素結合の形成を通じて活性メチレン基を含む 2 つの分子を結合する反応の一種です。 この反応は、プリミドン合成における重要なステップの 1 つです。
第 2 ステップ: プリミドンの合成。
プリミドンの合成には 2 つの酸触媒反応が必要です。 具体的な手順は次のとおりです。
(1) まず、触媒(テトラヒドロフランやエタノールなど)を含む環境下で、2-フェニル-2-ブテン酸メチルエステルとベンズアルデヒドを酸触媒反応させて{{4}を生成します。 }(4-ベンゾイルオキシベンジル)-2-ブテン酸メチルエステル。 この反応により、ベンズアルデヒドのカルボニル基と2-フェニル-2-ブテン酸メチルのヒドロキシル基との酸触媒による縮合が起こり、4-ベンゾイルオキシベンジル アルコール部分が形成されます。
（２）同触媒の存在下、前工程の反応生成物とジメチルホルムアミドとを酸触媒反応させてプリミドンを得る。 この反応により、前のステップの反応生成物中の 4- ベンゾイルオキシベンジル アルコール部分がジホルムアミドと結合して、2 つの -カルボリノン環の構造が形成されます。
プリミドン酸触媒法の反応機構は以下のとおりです。
まず、2-フェニル-2-ブテン酸メチル エステルとベンズアルデヒドが酸触媒クライゼン縮合反応を受けて、2-(4-ベンゾイルオキシベンジル)-2-ブテン酸メチルが生成されます。エステル。 反応中、ベンズアルデヒドのカルボニル部分と2-フェニル-2-ブテン酸メチルエステルのヒドロキシル部分が五員環の付加物を形成し、同時に 1,{{10 }}脱水生成物、すなわちケトール。
続いて、2-(4-ベンゾイルオキシベンジル)-2-ブテン酸メチルエステルとジホルムアミドが酸触媒下で反応してプリミドンを形成します。 具体的な反応手順は以下の通りです。
(1) ケトンアルコールの水素原子は触媒（テトラヒドロフランやエタノールなど）中のOH^-と水素結合を形成し、カルボニルなどが外側に移動し、良好な脱離基となります。
(2) これに基づいて、ケトンアルコールが縮合して二員環を形成し、その後求核付加反応が起こり、プリミドンの前駆体3-(4-ベンゾイルオキシベンジル){{4}が生成されます。 }ヒドロキシ-2、5 -ジメチル- -カルボリノン。
(3) 最後のステップでは、プリミドンの前駆体分子内で再び環脱水反応が起こり、最終生成物プリミドンが生成されます。
全体として、プリミドンの酸触媒合成では、2 つのクライゼン縮合が連続して実行され、それによってベンズアルデヒドと2-フェニル-2-ブテン酸メチルが結合してプリミドンの分子前駆体が形成されます。 このプロセスでは、反応を促進するために酸触媒が必要です。 この方法によりプリミドンを効率的かつ簡単に得ることができ、広く用いられている合成方法である。
つまり、プリミドンの主な合成法は、α-カルボリノン法、2-メチル-2-ブテン酸メチルエステル法、酸触媒法などですが、その中でもα-カルボリノン法が最も重要で一般的です。使用済み。 技術の発展に伴い、研究者は収量を増やし、コストを削減し、臨床治療のためのより良い薬剤の選択肢を提供するために、プリミドンの合成方法を常に探索し、改良しています。