ベンズイミダゾールは重要な窒素複素環化合物であり、幅広い生物学的活性と医薬用途があります。 有機合成におけるベンズイミダゾールの合成方法には主に以下のようなものがあります。
1.ジアゾ法：
ジアゾニウム法は、ベンズイミダゾールを製造するための伝統的な方法の 1 つです。 下図に示すように、まずニトロベンゼンとアルデヒドまたはケトンを反応させてアシル含有ジアゾ化合物を生成し、次に銅触媒を使用した金井カップリング反応によりベンズイミダゾールを生成します。
ジアゾニウム法によるベンズイミダゾールの調製は煩雑で、必要な溶媒が多く、反応条件も比較的厳しいため、一般に工業生産や大規模合成には適していません。
以下は、ベンズイミダゾールのジアゾニウム合成の実験手順です。
ステップ 1: アニリンの亜硝酸塩の調製:
適量のアニリン (1 mmol) を取り、10 mL の氷酢酸と 5 mL の水に加え、その溶液に亜硝酸ナトリウム (1 mmol) をゆっくりと加えます。 5分間撹拌した後、0度の水浴に入れて温度を制御します。 反応中、反応物は 0 度以下に保たれなければなりません。 亜硝酸塩は不安定で分解しやすいため、反応物の温度を制御することが重要です。 反応が十分なレベルに達したら、アニリンの亜硝酸塩は直ちに次の反応に使用する必要があります。
ステップ 2: ベンゼン-1、2-ジアゾニウム塩の調製:
ベンゼン{{0}},2-ジオン（1 mmol）を水酸化ナトリウム溶液（1 mmol）に溶解しました。 次に、アニリンで調製した亜硝酸塩を加え、反応が完了するまで0度で2-3時間反応させます。 反応中は温度を0度以下に制御する必要があります。 反応後、得られた生成物は固体を形成し、その構造は分光学的に決定できます。
ステップ 3: ベンズイミダゾールの調製:
ベンゼン{{0}}、2-ジアゾニウム塩（1 mmol）を取り、チオ酢酸ジエチル（2 mmol）を加え、撹拌し、反応が完了するまで0度で2-3時間反応させます。完了。 反応終了後、反応液を冷水に滴下し、沈殿を生成させた。 希酸で処理した後、生成物をクロロホルムで抽出し、沈殿をNa2SO4で乾燥させた。 得られた生成物の構造は、NMR 分光法によって分析できます。
2.有機溶媒法：
有機溶媒法はベンズイミダゾールを合成するための経済的で便利な方法です。 まず、フタル酸とアミノフェノールを加熱縮合させて1,2-フェニレンジアミン(o-フェニレンジアミン)を生成し、有機溶媒中で加熱反応させてベンズイミダゾールを得る。 この方法は多くの触媒や反応条件を必要とせず、操作が簡単で収率が高い。
ステップ：
(1) 2-アミノベンゾンジミダゾールを粉砕する:
ボールミルに2-アミノベンゾンゾイミダゾールを加え、ボールミル本体とボールミルメディアを合わせてボールミル粉砕を行い、均一に粉砕してミクロンサイズの粉末を得る。 粉砕の目的は、2-アミノベンゾンジイミダゾールの比表面積を増加させることであり、これはその後の反応に有益です。
(2) アシル化反応：
粉砕した2-アミノベンゾンジイミダゾールとカルボン酸または無水物試薬を一定の割合で反応釜に加え、不活性ガス（窒素など）を流し、一定の温度でアシル化反応を開始します。 具体的な反応条件は試薬や溶媒によって異なります。 一般に、反応温度は70-120℃の間であり、反応時間は4-24時間です。
(3) アルカリブースト:
反応後、反応の完結を促進するために、一定量のアルカリ（硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど）を添加します。 添加する塩基の量は通常、カルボン酸または無水物試薬の質量の 1-2 倍で、反応時間は 10-30 分です。
(4) 分離精製：
反応混合物を分液漏斗に注ぎ、水および他の溶媒ですすいで、乳白色の中間生成物を得た。 中間生成物をロータリーエバポレーターに移し、温度および真空を制御することによって溶媒を除去して、予備精製生成物を得た。 最後に、生成物をデシケーター内で乾燥させて、ベンズイミダゾール生成物を得ることができる。
一般に、有機溶媒法に基づくベンズイミダゾールの製造プロセスは比較的単純ですが、反応条件の選択と反応中の中間生成物の精製に注意を払う必要があります。 テストと最適化を繰り返すことで、高純度のベンズイミダゾールが得られます。
3. 塩化亜鉛法:
塩化亜鉛法もベンズイミダゾールの重要な製造方法です。 ハロベンゼンと尿素を反応させると2-ハロフェニル尿素が生成され、その後塩化亜鉛触媒による置換反応を受けてベンズイミダゾールが生成されます。 塩化亜鉛触媒はこの反応において重要な役割を果たし、反応速度と収率を向上させることができます。
塩化亜鉛法の手順は次のとおりです。
3.1. 前処理: 必要な原料と試薬を収集します。 ベンズイミダゾール合成の主原料は、1,2-フェニレンジアミンとアセチル物質です。 さらに、炭酸ナトリウム、塩化亜鉛、エタノールなどの試薬が必要です。
3.2. 反応物を準備します。まずフェニレンジアミンを 10 mL のエタノールに溶解し、完全に溶解するまで撹拌します。 次いで、３７パーセントのＨＣｌをそれに添加し、撹拌し続けた。 炭酸ナトリウムを十分量加えて反応系のpHを7-8程度に調整し、エタノールを加えます。
3.3. 塩化亜鉛の添加: 塩化亜鉛を適量のエタノールに溶解し、撹拌しながら反応物にゆっくりと添加します。 添加後、反応塊の温度が３０度を超えないように保った。
3.4. 反応: 生成物が形成されるまで、反応物を室温で 3-6 時間撹拌します。 反応中に少量の塩化水素が発生する可能性があるため、適時に除去する必要があります。
3.5. 生成物の回収：反応が完了した後、反応溶液を濾紙で濾過し、濾過後に固体生成物が得られる。 生成物を１０ｍＬのエタノールで再溶解し、活性炭で脱色して純粋な生成物を得た。
3.6. 製品テスト: 製品が要件を満たしているかどうかを判断するために、融点、スペクトル、その他の特性の測定など、製品の純度、構造、物理的特性をテストします。 実際の操作では、より良い反応効果や生成物の収率を得るために、反応温度、反応時間、試薬量などの反応条件を最適化する必要があります。
ベンズイミダゾール塩化亜鉛法では、塩化亜鉛が触媒として作用し、アニリンとアセチル化合物の縮合反応を促進します。 この方法により製造されるベンズイミダゾールは、高粉末度、制御性、高効率を有しており、ベンズイミダゾールの重要な合成法の一つである。
4.金属触媒法：
金属触媒法は、ベンズイミダゾールを製造するための新たな方法の１つであり、一般的に使用される金属触媒には、パラジウム、銅、鉄などが含まれる。 中でも、パラジウム触媒はベンズイミダゾールの製造に広く使用されています。 具体的な方法としては、反応系内にパラフェニレンジアミンや芳香族アシルギ酸などの反応物を加え、パラジウム触媒の酸化反応によりベンズイミダゾールを生成させる。
4.1. ニッケル触媒法：
ニッケル触媒を用いたベンズイミダゾールの合成は、カルボニル中間体を介した芳香族アミンのCNクロスカップリング反応によって実現されます。 具体的な合成手順は次のとおりです。
ステップ 1: 塩基性条件下で、芳香族アミン水酸化物が調製され、芳香族アミン供与体に変換されます。 反応では芳香族アミンの窒素原子を還元するために金属還元剤（Znなど）を使用する必要があります。
ステップ 2: ドナーとカルベン (CHCl3/TMF/Ni) を反応に加え、触媒を Ni(CO)4 によって Ni(0) に還元してカルボニル中間体を形成しました。カルベンとの付加反応。
ステップ 3: 加熱および撹拌の条件下で、中間体は内部プロトン移動を通じてベンズイミダゾールの対応する化合物を形成し、生成物は水抽出およびカラムクロマトグラフィーによって精製できます。
4.2. パラジウム触媒法:
パラジウム触媒を使用したベンズイミダゾールの合成は、選択性、収率が高く、反応速度が速い方法です。 この方法の手順は次のとおりです。
ステップ 1: 塩基性条件下でのアニリンと芳香族酸 (または官能化ハロゲン化アリール) の縮合反応により、芳香族酸ベンズアミドが生成されます。
ステップ２：パラジウム触媒とアルカリ性物質を加えて芳香族酸ベンズアミドを脱水反応させて芳香族アミドを生成させた後、アルデヒドまたはケトンと反応させてＮＣ結合およびＣＣ結合を含む中間体を生成する。
ステップ 3: 次に、中間体をパラジウム触媒により接触還元して、ベンズイミダゾールの対応する生成物を形成します。
結論として、ベンズイミダゾールの金属触媒合成には、優れた特異性、高効率、経済性、操作の容易さなど、多くの利点があります。 この記事では、ベンズイミダゾールの最も一般的な 2 つの合成方法、ニッケル触媒とパラジウム触媒について説明します。 特にパラジウム触媒法は、選択性が高く、反応速度が速く、操作が簡単であるため、ベンズイミダゾールの工業生産に広く使用されています。
このほか、ナフタレンと尿素を縮合反応させてベンズイミダゾールを生成する合成法などもある。 一般に、ベンズイミダゾールの合成法には様々な方法があり、反応条件や反応系の違いに応じて適切な方法を選択することができます。