抽象的な
コレステロールコレステロール代謝は、癌の進行において多様な役割を果たす免疫細胞の不均質な集団であるマクロファージの機能と分極化において極めて重要な役割を果たします。この記事では、コレステロール代謝がマクロファージを介した抗腫瘍反応を制御する仕組みに関する現在の理解を探り、潜在的な治療戦略に焦点を当てます。
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導入
コレステロール代謝は、体内でのコレステロールの合成、輸送、貯蔵、分解を伴う複雑な生物学的プロセスです。コレステロールは、細胞膜の構造成分として機能し、さまざまなホルモン、胆汁酸、ビタミン D の合成の前駆体となる必須脂質分子です。
体内のコレステロールの大部分は肝臓と腸で合成され、肝臓が主な合成部位です。コレステロールの合成は、細胞代謝の副産物であるアセチル CoA を3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル CoA (HMG-CoA) に変換することから始まります。この反応は、コレステロール合成の重要な調節酵素である HMG-CoA 還元酵素によって触媒されます。
合成されたコレステロールは、リポタンパク質粒子の形で体中に運ばれます。リポタンパク質の主な種類は、高密度リポタンパク質 (HDL)、低密度リポタンパク質 (LDL)、超低密度リポタンパク質 (VLDL) です。HDL 粒子はコレステロールを組織から肝臓に運び、排泄させます。一方、LDL 粒子と VLDL 粒子はコレステロールを肝臓から組織に運びます。
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マクロファージにおけるコレステロール代謝
マクロファージは、膜の生合成、シグナル伝達、サイトカインの産生にコレステロールに依存しています。コレステロールは、体内で合成されるか、スカベンジャー受容体を介して環境から獲得されます。コレステロールの合成と排出のバランスは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA還元酵素（HMGCR）やATP結合カセットトランスポーター（ABC）などのさまざまな酵素とトランスポーターによって厳密に制御されています。
マクロファージ分極におけるコレステロール代謝の役割
M1（古典的活性化）または M2（代替的活性化）表現型へのマクロファージの極性化は、コレステロール代謝の影響を受けます。炎症性サイトカインの産生が高いことが特徴の M1 マクロファージは、最適な機能のためにコレステロールを必要とします。逆に、腫瘍の成長と血管新生を促進する M2 マクロファージは、コレステロールの蓄積の増加と関連しています。
コレステロール代謝とマクロファージを介した抗腫瘍反応
蓄積された証拠は、コレステロール代謝の調節がマクロファージの極性を抗腫瘍表現型に偏らせる可能性があることを示唆しています。たとえば、HMGCR 阻害剤によるコレステロール合成の阻害は、M1 極性を促進し、マクロファージを介した腫瘍殺傷を強化します。逆に、ABC トランスポーターをアップレギュレーションしてコレステロール流出を刺激すると、M2 極性と腫瘍の進行が促進されます。
コレステロール代謝を標的とした治療戦略
がん治療では、マクロファージのコレステロール代謝を標的としたいくつかの治療戦略が検討されています。これには、抗腫瘍性の M1 分極を促進する HMGCR 阻害剤の使用や、コレステロールの流出を刺激し、腫瘍を促進する M2 分極を阻害する新薬の開発が含まれます。
最新の研究
4月19日、中国科学院分子細胞科学卓越センターの王紅燕研究グループは、上海大学、復旦大学、上海交通大学と共同で、「25-ヒドロキシコレステロールは免疫におけるリソソームAMPキナーゼの活性化と代謝を制御する。免疫抑制性マクロファージを教育するための再プログラミングに関する研究論文」と題するオンライン論文を発表しました。この研究では、炎症性マクロファージの活性化を阻害する重要なコレステロール代謝酵素CH25Hと代謝物25-HCを発見し、マクロファージを標的とした腫瘍免疫療法の新たな代謝ターゲットを提供し、コレステロール代謝を再プログラムして自然免疫を制御する方法を提案しました。新しい知見が得られました。
病原微生物感染に反応して、マクロファージは炎症誘発性サイトカインとインターフェロンを分泌して病原体を排除することができます。腫瘍微小環境またはサイトカイン IL-4/IL-13 の刺激に反応して、抗炎症性サイトカインとアルギナーゼ (Arg1) を発現し、微小環境のアルギニンを消費して T 細胞の増殖と腫瘍殺傷機能を阻害することができます。コレステロール代謝物は細胞膜と細胞小器官膜の重要な構成要素であり、細胞の増殖、移動、炎症、その他の機能を調節することができますが、コレステロール障害はさまざまな疾患に関連しています。以前の研究では、7-デヒドロコレステロールの蓄積が I 型インターフェロンの生成を促進する可能性があることがわかりましたが、これはコレステロールを阻害するインターフェロンの機能とは逆です。コレステロールは酸化されて25-ヒドロキシコレステロール (25-HC) を生成します。 次に、25-HC が酸化されて 7a,25-ヒドロキシコレステロールが生成されます。25-HC と 7a,25-ヒドロキシコレステロールは、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス (SLE) 患者の末梢血で上昇しています。7a,25-ヒドロキシコレステロールは、マクロファージ表面の G タンパク質共役受容体 EBI2 に結合して活性化し、さまざまなケモカインや炎症性因子の発現を阻害することで、SLE の発症を軽減します。しかし、コレステロール代謝が腫瘍関連マクロファージ (TAM) の免疫抑制機能と分子メカニズムをどのように制御するかは不明です。
研究チームは、サイトカインIL-4およびIL-13によって刺激されたM2マクロファージ、肝臓がん細胞株Hepa1-6の培養培地で培養されたマクロファージ、および固形腫瘍組織の3種類の免疫抑制性マクロファージを使用しました。分類されたTAMは、コレステロール代謝酵素の発現レベルについてスクリーニングされ、コレステロール25-ヒドロキシラーゼ（CH25H）の高発現が誘導されていることがわかりました。これまでの研究で、感染によりCH25Hの高発現が促進され、コレステロールが25-HCに酸化され、それによってウイルスが膜融合を介して宿主細胞に侵入するのを阻止することが確認されています。今回の研究では、M2マクロファージ、TAM、および腫瘍組織でオキシステロール25-HCのレベルの上昇が見つかりました。 scRNA-seqは、公開されたデータを分析することにより、CH25Hがさまざまな固形腫瘍組織のMARCO + TAMまたはLYVE1+TAMで高度に発現しており、腫瘍患者の予後と負の相関関係にあることを発見しました。
さらに、研究により、腫瘍微小環境中の乳酸がCh25hを誘導し、サイトカインIL-4/IL-13が転写因子STAT6を介してCh25hの転写を制御することが明らかになっています。蓄積された25-HCはマクロファージのリソソームに蓄積し、コレステロールと競合してリソソーム局在シグナル伝達タンパク質GPR155に結合し、mTORC1の活性化を阻害します。AMPKaの活性化を促進することで、転写因子STAT6がセリン564でリン酸化され、STAT6の転写活性が高まり、マクロファージがより多くのArg1と抗炎症因子を産生するよう促されます。マクロファージでは、Ch25hをノックアウトすると、TAMの免疫抑制機能が逆転し、さまざまな皮下腫瘍の発生が阻止され、腫瘍組織におけるT細胞の浸潤と活性化の促進、および免疫チェックポイントPD-1の高発現が伴います。 したがって、抗PD1モノクローナル抗体を組み合わせることで抗腫瘍効果を高めることができます。
要約すると、コレステロール酸化酵素CH25Hを標的とすることで、「冷たい腫瘍」から「熱い腫瘍」への変化を促進し、免疫チェックポイントを組み合わせて腫瘍免疫の有効性を高めることができます。研究チームは、リソソーム内のオキシステロールとコレステロールの位置と、両者の相互バランスによってマクロファージの運命を制御するという概念を提案しました。同時に、コレステロール酸化酵素CH25Hとオキシステロール25-HCを感染症の分野から腫瘍免疫療法の分野に拡大しました。
結論
コレステロール代謝は、がんにおけるマクロファージの極性化と機能の調節に重要な役割を果たします。コレステロール代謝を標的とすることで、マクロファージの抗腫瘍能を活用し、がん治療のための新しい治療戦略を開発できる可能性があります。今後の研究では、コレステロール媒介マクロファージ極性化の根底にある分子メカニズムの解明と、コレステロール代謝を標的とした治療法の臨床的可能性の探究に重点を置く必要があります。