アフォキソラネルとミルベマイシンオキシムのメカニズム: 寄生虫の神経を標的とする

ミルベマイシンオキシムは、神経系に対してまったく異なる働きをします。これは、主に線虫やその他の内部寄生虫の神経細胞や筋肉細胞に見られるグルタミン酸依存性塩素チャネルを標的とします。{1}

このマクロライド化合物には、ミルベマイシン A3 (20%) と A4 (80%) の 2 つの部分があります。これらの部分が連携して、フィラリア、鉤虫、回虫、鞭虫を駆除します。

ミルベマイシンオキシムはこれらのグルタミン酸受容体に結合し、寄生虫の神経細胞に塩化物イオンを送り込み、寄生虫の神経細胞をさらに負に帯電させます。

この過分極化は、節足動物で起こることとは逆です。アフォキソラネルおよびミルベマイシンオキシムチュアブル錠が使用されています。ミルベマイシンオキシムは、神経細胞を過度に興奮させる代わりに、通常の刺激に対する反応を停止させます。

この物質に曝露された寄生虫は、摂食機構と筋肉を使用する能力を徐々に失い、最終的には宿主から排除されます。

この物質は口から摂取されてから 1 ～ 2 時間以内に血中の最高レベルに達します。これは、フィラリアの幼虫と胃の寄生虫成虫を殺すのに迅速に作用することを意味します。

ミルベマイシンオキシムは多くの安全機能を備えているため、犬にとって安全です。血液脳関門は、哺乳類のグルタミン酸依存性塩素チャネルを主に中枢神経系に保持しています。{{2}

脳から化学物質を積極的に除去する排出ポンプである P- 糖タンパク質の基質であるミルベマイシン オキシムは、P- 糖タンパク質が正常に機能する犬の中枢神経系にほとんど影響を与えません。

これが、この物質が犬の正常な脳機能に影響を与えることなく、血液やその他の体液中の寄生虫を殺すのに十分なレベルに達することができる理由です。

ミルベマイシン A3 と A4 は同じ薬物動態学的性質を持っていますが、半減期はそれぞれ 1.6 日と 3.3 日です。-この並行廃棄パターンにより、投与間隔中抗寄生虫効果が同じままであることが保証されます。

生物学的利用能の研究では、ミルベマイシン A3 は 81% の確率で吸収され、A4 は 65% の確率で吸収されることが示されています。これらのレベルは両方とも、感受性のある寄生虫に対して有効な濃度を維持するのに十分な高さです。

医学におけるミルベマイシンオキシムの最も有用な点の 1 つは、フィラリアの幼虫を殺すことです。この薬を月に1回与えると、L3およびL4幼虫段階でDirofilaria immitisの増殖が止まり、心臓に損傷を与えて宿主を殺す可能性のある成虫になるのを防ぎます。

この物質はすでに肺動脈にいるフィラリア成虫を駆除することはできないため、この保護行為は毎月行う必要があります。

フィラリアがよく発生する地域では、ミルベマイシンオキシムが敏感な発育段階の神経細胞に損傷を与える可能性があるため、毎月の予防手順が標準となっています。

これら 2 つの化学物質が神経系に及ぼす影響の違い（{0}}過興奮と麻痺-）は、これら 2 つの化学物質が結合する受容体の違いと、その後の細胞への影響によるものです。

アフォキソラナーがノミやダニの GABA ゲート制御塩素チャネルの働きを止めると、通常は神経活動を制御するメッセージが止まります。{0}

この調節ブレーキがないと、神経細胞は常に発火し、制御不能な興奮状態を生み出し、細胞のエネルギー貯蔵をすぐに使い果たし、吸血後数時間以内に寄生虫を殺します。

一方、ミルベマイシン オキシムは、グルタミン酸依存性塩素チャネルを開くことで線虫を深くブロックします。{0}流入する塩化物イオンが多すぎるため、神経細胞や筋肉細胞は活動電位生成レベルに達するのが難しくなります。

このプロセスの影響を受けた寄生虫は、栄養を摂取したり、宿主の消化管内にとどまったりするために必要な協調的な筋肉の動きができないため、外に放り出されます。

安全性に関して言えば、どちらの化合物も特定の部位にのみ結合することに非常に優れています。アフォキソラネルは体内を移動しますが、寄生虫が吸血中にそれを食べた場合にのみ昆虫を殺します。

これは、外部寄生虫から保護するために物質が皮膚や毛髪に集中する必要がないことを意味します。血流に存在するだけで十分です。

2.6 L/kg の分布量を示す薬物動態データは、この化学物質が多くの組織に拡散していることを示唆しており、寄生虫が犬のどこに接続していてもそれに接触する可能性があります。

ミルベマイシンオキシムは全身にも見られますが、主に寄生虫が生息または移動する組織に見られます。この化合物が腸壁と腸管内で治療レベルに達すると、消化管に生息する寄生虫を殺し始めます。

フィラリアの防御が機能するには、蚊によって媒介された幼虫が組織を通って心臓や肺に向かって移動するときに、ミルベマイシン オキシムが血流中に存在する必要があります。{0}

この化合物の血漿クリアランス速度は、A3 で 75 ml/h/kg、A4 で 41 ml/h/kg で、一か月間濃度を良好なレベルに保ちます。

異なる働きをする 2 つの有効成分を組み合わせると、抵抗力の制御に役立つという追加の利点があります。寄生虫が、異なる生物学的経路を同時に標的とする複数の化合物に曝露された場合、耐性を獲得する可能性ははるかに低くなります。

アフォキソラネルのGABA受容体結合に対して寄生虫を耐性にする遺伝子変化は、ミルベマイシンオキシムによるグルタミン酸チャネルの活性化から寄生虫を保護することはできず、同様のことが逆にも当てはまります。

このアイデアは抗菌ケアの分野ではよく知られており、寄生虫を駆除する方法にも当てはまります。{0}